Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Frontotemporale dementie (FTD) is een klinisch, pathologisch en genetisch heterogene neurodegeneratieve aandoening, die zich kenmerkt door veranderingen in het gedrag en de taal. Patiënten overlijden na gemiddeld 5 tot 7 jaar. In 30% wordt FTD veroorzaakt door een autosomaal dominante overerving met mutaties in het GRN en MAPT gen, en repeat verlenging in C9orf72. Familieleden van patiënten met een bekende genetische mutatie hebben daardoor een sterk verhoogde kans om FTD te ontwikkelen, en vormen in het presymptomatische stadium een goede onderzoekspopulatie om vroege ziekteprocessen te identificeren. In de FTD-RisC studie volgen wij sinds 2010 een groot cohort van FTD familieleden, door iedere twee jaar cognitief onderzoek, hersenscans, bloed en hersenvocht te herhalen. Door middel van dit onderzoek kunnen wij vroege biomarkers voor FTD identificeren, die van groot belang zijn voor de ontwikkeling van medicamenteuze behandeling, zowel als aanknopingspunt, en als klinische uitkomstmaat.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In de afgelopen jaren zijn er al verschillende potentiële meetinstrumenten geïdentificeerd. We hebben onder andere de kenmerken van de repeat verlenging van C9orf72 bestudeerd. Daaruit bleek dat de witte en grijze stof van de dragers al subtiel verlaagd is ten opzichte van de gezonde familie leden, en tevens dat een dipeptide in het hersenvocht (poly GP) verhoogd is in zowel de presymptomatische als de symptomatische fase. Een andere potentiële biomarker in het hersenvocht en in het bloed van de dragers van MAPT, GRN en C9orf72 is neurofilament light chain – een eiwit dat hersenschade meet. Het neurofilament blijkt laag te zijn in de presymptomatische fase en sterk te stijgen als er symptomen ontstaan. Bij het onderzoeken van de hersenschade op MRI scans over tijd in GRN en MAPT dragers, bleek dat de grijze en witte stof vanaf ongeveer twee jaar voor het ontstaan van symptomen achter uit gaat, en ook de doorbloeding van de hersenen lijkt in die ‘conversie tijd’ te veranderen. Daarnaast hebben wij ook de cognitieve functies onderzocht, waaruit naar voren kwam dat er een gen-specifieke achteruitgang over tijd plaatsvindt. In de komende jaren zullen we deze resultaten nader onderzoeken.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Frontotemporal dementias (FTD) constitute the second most common type of dementia before the age of 65, characterized by frontotemporal lobar degeneration. Progressive behavioural,cognitive changes and prominent language problems compromise social communication and lead rapidly to severe loss of autonomy and dementia. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) leading to progressive motor deficits and disability, is associated to FTD in 20% of the patients. Selective frontal and/or temporal atrophy on MRI characteristic for FTD has proven to be preceded by structural and functional connectivity changes in white matter tracts and between specific cortical regions on functional MRI.

The field of research on FTD has made astonishing advances over the past 15 years. Genetic factors play an important role, with mutations in three different genes (MAPT, GRN, and C9orf72) associated FTD segregating in an autosomal dominant mode of inheritance within families. These genetic factors are associated with two main neuropathological subtypes and can be distinguished: 1.) neuronal and glial tau-positive neuronal inclusions associated with MAPT mutations 2.) neuronal protein inclusions with TDP-43 as major constituent found both in brains with GRN mutations and C9Orf72 repeat expansions.

 

Therapeutic interventions in dementia are currently focusing to the earliest stages of the disease. The group of asymptomatic mutation carriers from families with hereditary FTD is the ideal study population to investigate the earliest alterations in FTD, and are also important for aforementioned interventional studies. Sensitive neuroimaging and neurochemical biomarkers as surrogate endpoints are essential in the design of such interventions. We have recently shown altered functional connectivity and DTI changes in healthy mutation carriers, and are participating in a large European Genetic Frontotemporal Dementia Initiative (GENFI). Longitudinal studies of our existing cohort will enable us to define the temporal dynamics of these changes, and to determine their sensitivity over time for evaluating the effect of disease-specific modifying agents in future clinical trials. Potential protein and microRNA biomarkers are reported in recent studies on neurodegenerative diseases; these biomarkers may play an important role in the presymptomatic stage. Investigating such potential biomarkers are in line with other initiatives (RiMod, JPND 2013; ONO, Envivo see below, in which we are involved.

 

Our aim is to carry out a longitudinal study of presymptomatic mutation carriers in order to track the disease process in the presymptomatic stage and evaluate the sensitivity of these biomarkers for disease-modifying treatments.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website