Mobiele menu

The disease process of hereditary frontotemporal dementia in the presymptomatic stage: a search for sensitive biomarkers.

Projectomschrijving

Frontotemporale dementie (FTD) kenmerkt door veranderingen in het gedrag en de taal. In 30% wordt FTD veroorzaakt door een autosomaal dominante overerving met mutaties in het GRN en MAPT gen, of een repeat verlenging in C9orf72. Familieleden van patiënten met een bekende genetische mutatie hebben hierdoor een sterk verhoogde kans om FTD te ontwikkelen, en vormen in het presymptomatische stadium een goede onderzoekspopulatie om vroege ziekteprocessen te identificeren en te monitoren.

Aanpak

In de FTD-RisC studie volgen wij sinds 2010 een groot cohort van FTD familieleden, door jaarlijks neuropsychologisch onderzoek, hersenscans, bloed en hersenvocht te herhalen. Door middel van dit onderzoek hebben wij meerdere vroege en gevoelige biomarkers voor FTD kunnen identificeren, die o.a. meer inzicht geven in het pathofysiologische ziekteproces (Thema 1.1), maar ook van groot belang zijn voor het eerder en beter kunnen stellen van de klinische diagnose alsook de ontwikkeling van medicamenteuze behandelingen, zowel als aanknopingspunt voor de start van de ziekte als klinische uitkomstmaat (Thema 1.4).

Resultaten

In de afgelopen jaren zijn er al verschillende potentiële meetinstrumenten geïdentificeerd. Een potentiële biomarker in het hersenvocht en in het bloed van de dragers van MAPT, GRN en C9orf72 blijft neurofilament light chain (NfL) – een eiwit dat hersenschade meet. Uit ons meest recente onderzoek bleek dat NfL levels verhoogd is in symptomatische mutatiedragers (de hoogste niveaus werden gemeten in FTD patiënten met bijkomende ALS) in vergelijking tot presymptomatische mutatiedragers en gezonde controles. Gedurende de conversie naar de symptomatische fase laten mutatiedragers een 4-voudige toename van NfL zien, waar symptomatische mutatiedragers stabiel hoge waardes hebben.

Wat betreft beeldvormende technieken wordt wederom de sensitiviteit van witte stof veranderingen gevonden, waarbij follow-up scans in de presymptomatische veranderingen laten zien in C9orf72 (vooral in de thalamische radiatie) en MAPT mutatiedragers (vooral in de uncinate fasciculus), maar niet in GRN mutatiedragers. In de grijze stof vonden we een achteruitgang in het volume van het cerebellum en insula in C9orf72 mutatiedragers en volumeverlies van de temporaalkwab in MAPT mutatiedragers; weer werd er in GRN mutatiedragers geen achteruitgang gevonden. Deze resultaten bevestigen onze eerdere bevindingen binnen het GENFI cohort, met vroege, mutatiespecifieke patronen van witte en grijze stof schade.

Ten slotte liet ook neuropsychologisch onderzoek een mutatiespecifiek patroon van cognitieve achteruitgang zien in MAPT en GRN mutatiedragers, en kan achteruitgang op specifieke neuropsychologische taken gebruikt worden om conversie naar de symptomatische fase te voorspellen. Met behulp van deze biomarkers kunnen we beter voorspellen of en wanneer iemand de eerste ziekteverschijnselen zal krijgen. Dit is belangrijk om deelnemers/mutatiedragers goed te kunnen informeren (bv. met betrekking tot toekomstplanning), maar zou ook gebruikt kunnen worden voor het ontwerp van medicatiestudies (doordat we beter weten wanneer een medicijn gestart moet worden, en op welke pathologische mechanisme(s) deze gericht moet zijn).

Meer informatie

Verslagen


Eindverslag

Frontotemporale dementie (FTD) is een klinisch, pathologisch en genetisch heterogene neurodegeneratieve aandoening, die zich kenmerkt door veranderingen in het gedrag en de taal. Patiënten overlijden na gemiddeld 5 tot 7 jaar. In 30% wordt FTD veroorzaakt door een autosomaal dominante overerving met mutaties in het GRN en MAPT gen, en repeat verlenging in C9orf72. Familieleden van patiënten met een bekende genetische mutatie hebben daardoor een sterk verhoogde kans om FTD te ontwikkelen, en vormen in het presymptomatische stadium een goede onderzoekspopulatie om vroege ziekteprocessen te identificeren. In de FTD-RisC studie volgen wij sinds 2010 een groot cohort van FTD familieleden, door iedere twee jaar cognitief onderzoek, hersenscans, bloed en hersenvocht te herhalen. Door middel van dit onderzoek kunnen wij vroege biomarkers voor FTD identificeren, die van groot belang zijn voor de ontwikkeling van medicamenteuze behandeling, zowel als aanknopingspunt, en als klinische uitkomstmaat.

Samenvatting van de aanvraag

Frontotemporal dementias (FTD) constitute the second most common type of dementia before the age of 65, characterized by frontotemporal lobar degeneration. Progressive behavioural,cognitive changes and prominent language problems compromise social communication and lead rapidly to severe loss of autonomy and dementia. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) leading to progressive motor deficits and disability, is associated to FTD in 20% of the patients. Selective frontal and/or temporal atrophy on MRI characteristic for FTD has proven to be preceded by structural and functional connectivity changes in white matter tracts and between specific cortical regions on functional MRI. The field of research on FTD has made astonishing advances over the past 15 years. Genetic factors play an important role, with mutations in three different genes (MAPT, GRN, and C9orf72) associated FTD segregating in an autosomal dominant mode of inheritance within families. These genetic factors are associated with two main neuropathological subtypes and can be distinguished: 1.) neuronal and glial tau-positive neuronal inclusions associated with MAPT mutations 2.) neuronal protein inclusions with TDP-43 as major constituent found both in brains with GRN mutations and C9Orf72 repeat expansions. Therapeutic interventions in dementia are currently focusing to the earliest stages of the disease. The group of asymptomatic mutation carriers from families with hereditary FTD is the ideal study population to investigate the earliest alterations in FTD, and are also important for aforementioned interventional studies. Sensitive neuroimaging and neurochemical biomarkers as surrogate endpoints are essential in the design of such interventions. We have recently shown altered functional connectivity and DTI changes in healthy mutation carriers, and are participating in a large European Genetic Frontotemporal Dementia Initiative (GENFI). Longitudinal studies of our existing cohort will enable us to define the temporal dynamics of these changes, and to determine their sensitivity over time for evaluating the effect of disease-specific modifying agents in future clinical trials. Potential protein and microRNA biomarkers are reported in recent studies on neurodegenerative diseases; these biomarkers may play an important role in the presymptomatic stage. Investigating such potential biomarkers are in line with other initiatives (RiMod, JPND 2013; ONO, Envivo see below, in which we are involved. Our aim is to carry out a longitudinal study of presymptomatic mutation carriers in order to track the disease process in the presymptomatic stage and evaluate the sensitivity of these biomarkers for disease-modifying treatments.

Kenmerken

Projectnummer:
733050103
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2014
2020
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. J.M. Papma
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC