Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

ecent onderzoek toont aan dat bij de ziekte van Alzheimer de vethuishouding is verstoord. Specifieke vetten, genaamd sfingolipiden, zijn nauw betrokken bij het ontstaan van de ziekte. Hierbij gaat het om de balans tussen ceramiden en sfingosines, twee verschillende sfingolipiden. Mensen met verhoogde ceramide-spiegels hebben acht maal zoveel kans om de ziekte van Alzheimer te krijgen. De lipidenbalans wordt mede bepaald door een specifiek transporteiwit voor ceramiden. De onderzoekers gaan achterhalen of veranderingen in de lipidenbalans in een vroeg stadium te detecteren zijn, dus voor het optreden van geheugenproblemen. Misschien kan de ziekte voorkomen of vertraagd worden omdat het mogelijk is de lipidenbalans te beïnvloeden met geneesmiddelen die al gebruikt worden bij multipele sclerose. Tevens wordt met geweekte cellen en diermodellen onderzocht hoe sfingolipiden het ontstaan van de ziekte zouden kunnen beïnvloeden. De verwachting is dat dit onderzoek het bewijs zal leveren voor de aanname dat beïnvloeding van sfingolipiden de voortgang in de ziekte van Alzheimer vertraagt.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Sfingolipiden: antwoord op het raadsel van de ziekte van Alzheimer?

 

Wat gebeurt er in de hersenen?

In de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer neemt het aantal hersencellen en de verbindingen tussen de cellen af. Kenmerkende structuren die in de hersenen van Alzheimer patiënten worden gevonden zijn zogenaamde seniele plaques. Dit zijn samenklonteringen van eiwitten tussen de cellen. Daarnaast worden draadachtige structuren in de cellen gevonden, zogenaamde tangles. Deze veranderingen samen zorgen ervoor dat hersencellen minder goed kunnen communiceren.

Verstoringen in de “lipiden (ofwel “vet”)-huishouding” in de hersenen kunnen hierbij een belangrijke rol spelen. De hersenen bestaan voor een groot deel uit “vetten”. Er worden continue vetten gemaakt, uit het bloed opgenomen, uitgewisseld tussen hersencellen en weer afgebroken of afgevoerd vanuit de hersenen naar het bloed. Deze vethuishouding is heel precies gereguleerd. Als hier iets mis gaat, kan dit leiden tot meer of minder ernstige hersenaandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer.

ApoE4, de sterkste risicofactor voor de ziekte van Alzheimer

Het risico op de ziekte van Alzheimer wordt in zeer hoge mate beïnvloed door het hebben van Apolipoproteïne E4 (kortweg ApoE4), een transporter van vetten ofwel lipiden in het bloed. Van ApoE bestaan drie vormen, ApoE4, E3 en E2. Ongeveer 15% van de mensen heeft ApoE4 en dus een sterk (8 tot 15 keer) verhoogd risico op het krijgen van de ziekte van Alzheimer. De rest van de mensen, met voor het overgrote deel ApoE3 en voor een klein deel ApoE2, hebben een veel lager risico op het ontwikkelen van de ziekte.

We hebben onderzocht of apoE4 het ontstaan van Alzheimer zou kunnen beïnvloeden doordat minder goed is in het in balans houden van de lipiden-huishouding in de hersenen dan apoE3 en E2. Raadsel van de sfingolipiden

Sfingo-lipiden zijn genoemd naar de mytologische Sfinx vanwege hun raadselachtige aard. Er zijn sterke aanwijzingen dat er in hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer een onbalans bestaat in deze “sfingolipiden” en dat ApoE4 hier een rol bij speelt. Niet alleen hersenen van Alzheimer patiënten, maar ook hun hersenvloeistof en bloed laten veranderingen in de sfingolipiden-patronen zien. Om te onderzoeken of ApoE4 een effect heeft of de sfingolipidenbalans, hebben we het sfingolipidenprofielen genalysleerd van verschillende hersengebieden van muizen die verschillen in leeftijd en geslacht met ApoE4 of ApoE3 al dan niet in combinatie met een Alzheimer achtergrond. De uitkomsten hiervan worden op dit moment geanalyseerd.

Van het grote aantal verschillende soorten sfingolipiden zijn er die de werking van hersencellen kunnen stimuleren en andere die deze kunnen verstoren, bijvoorbeeld door ontstekingen te stimuleren of zelfs door hersencellen te laten afsterven.

Analyse van hersenweefsel van patienten met verschillende vormen van dementie, liet zien dat de sphingolipidenbalans met name verstoord is bij een vorm van dementie waarbij amyloid stapelt rond de bloedvaten. Ook bij andere vormen van dementie was een verandering in de sphingolipidenbalans te zien, maar deze was minder prominent. Uit het onderzoek kwamen aanwijzingen die er op duiden dat de verandering in de sfingolipiden gerelateerd is aan ontstekingsprocessen, wat op dit moment verder wordt onderzocht. Er wordt bekeken of sphingolipidentransporters hier een rol bij spelen zowel in menselijk materiaal als in gekweekte cellen. Ook wordt onderzocht of al gebruikte medicijnen die ingrijpen op de sfingolipiden-huishouding, een gunstige invloed op heeft op de ontstekingsprocessen en op het transport van sfingolipiden. Daarnaast wordt het effect van het medicijn onderzocht op de verschillende bindingsplaatsen voor sfingolipiden op verschillende hersencellen en op eiwitten die sfingolipiden kunnen omzetten en daarnaast op de vorming van amyloid uit het voorlopereiwit. Hiervoor zijn pilotdata verkregen, die op dit moment worden gevalideerd.

 

Medicijnen die aangrijpen op de sfingolipiden-huishouding

Medicijnen die op de sfingolipiden inwerken zijn al op de markt en blijken effectief bij de behandeling van Multiple Sclerosis, een aandoening van het centrale zenuwstelsel die verlamming van de spieren tot gevolg heeft. Wij hebben onderzocht of deze bestaande medicijnen een gunstig effect kunnen hebben bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer door het preventieve effect ervan in verschillende doses op het verlies van geheugen van Alzheimer muizen met ApoE3 of ApoE4 en van controle muizen met ApoE3 of ApoE4 te onderzoeken. De muizen met ApoE4 in combinatie met of zonder Alzheimer achtergrond, presteerden slechter in de gedragstaken voor geheugen dan de muizen met ApoE3. Het medicijn verbeterde het geheugen van alle muizen met ApoE4. Daarnaast verminderde het de angstigheid en verbeterde het de beweeglijkheid van de muizen met ApoE4.

 

 

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Key features of Alzheimer’s disease (AD) pathology are aggregates of amyloid-ß peptides, neurofibrillary tangles, blood-brain barrier (BBB) damage and neuroinflammation. To date, the cause of AD remains largely unknown. Elucidation of the deregulated biological mechanisms that lead to the onset and progression of AD is critical to identify new treatment strategies.

We hypothesize that early in the disease process, an altered balance between the different classes of sphingolipids (SL), including ceramides and sphingomyelins, plays a key role in disease onset and progression. Using a translational approach, we therefore aim to identify the role of SL metabolism in AD and models thereof and reveal if pharmacological modulation of this pathway using already approved drugs is beneficial in slowing down the disease process.

SL are ubiquitous structural lipids in cellular membranes and also potent regulators of critical biological processes. In the brain, SL are abundantly present in different cell types, including neurons and glial, and in the vascular compartment. To guarantee optimal neuronal function, levels and the proper balance of SL and associated metabolites are tightly regulated. As a consequence, alterations of the delicate balance in SL metabolism may contribute to the development of age-related neurological and neuroinflammatory diseases. It is now generally thought that ceramide, a pro-inflammatory and pro-apoptotic lipid, has detrimental effects in the brain thereby contributing to disease pathogenesis. In contrast, a metabolite of ceramide, sphingosine-1-phosphate (S1P), exerts (neuro)protective and anti-inflammatory functions. Recent data indicate that impaired SL metabolism is involved in disease pathogenesis of AD. For instance, high serum ceramide levels in patients have been associated with a markedly increased risk of developing cognitive impairment and AD. In experimental models, ceramide-enriched vesicles secreted by astrocytes cause glial apoptosis and neurodegeneration. In contrast, S1P is typically anti-inflammatory and anti-apoptotic, promotes proper neuronal, glial and brain endothelial functions.

Based on the implication that impaired SL balance may be causative for AD pathogenesis, we hypothesize that these lipids and their metabolites are of fundamental importance for the treatment or even prevention of AD. Members of this research group have shown that modulating this pathway is beneficial in models of neuro-inflammation and neurodegeneration. Moreover, initial data indicate that in post-mortem material of patients with AD, levels of the lipid ceramide and the enzymes involved in its production are increasingly expressed. Together this indicates that the delicate balance of SL is deregulated, further supporting our hypothesis that targeting this pathway may be beneficial to slow down or even stop disease progression. To address this hypothesis we will:

1. Quantify SL and involved enzymes in different forms and subtypes of dementia and correlate the SL levels and enzymatic activity to associated neuropathology, as determined by the level of neuroinflammation, changes at the BBB and neurodegeneration in selected brain regions.

2. Correlate the SL profiles identified in body fluids (plasma and CSF) to clinical features, including cognitive decline in humans and in AD mouse models at different disease stages and during normal brain aging, to identify specific SL patterns that can be used as biomarkers of early disease progression.

3. Explore whether modulation of the SL pathway via existing compounds (FTY-720P, a S1P analogue) reduces inflammatory events and promotes neuronal survival using human in vitro models.

4. Provide the first proof-of-concept that pharmacological modulation of SL metabolism using existing drugs in animal models of AD prevents and/or retards disease progression.

The proposed preclinical studies are essential to:

(i) Identify which asymptomatic elderly individuals might benefit from SL modulation for the prevention or delay of AD.

(ii) Provide the first proof-of-concept data to establish that an approved drug approved for other indications is effective for AD.

(iii) Develop targeted therapies for select patient subgroups by stratifying patients according to their levels of SL metabolites.

(iv) Design targeted clinical trials which can dramatically reduce the number of patients required for the study and the associated costs.

(v) Proceed directly to phase I/II clinical trials in AD with a Food and Drug Administration (FDA) approved drug, with a novel application in AD.

Ultimately, this research will be the first proof-of-concept study to test the feasibility and relevance of the personalized medicine approach in the area of SL.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website