Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Mensen met SNAP (Suspected Non-Alzheimer Pathophysiology) hebben schade in het brein passend bij de ziekte van Alzheimer, maar zonder aanzienlijke ophoping van het alzheimereiwit amyloïd-bèta. In dit project werd onderzocht wat SNAP precies is en welke processen in het brein SNAP kunnen verklaren bij mensen met lichte cognitieve stoornissen (MCI). De onderzoekers bestudeerden een groot aantal eiwitten in hersenvloeistof en vasculaire schade en krimp van de hersenen op hersenscans bij mensen met MCI en SNAP.

 

De studie toont aan dat SNAP bij mensen met MCI gekenmerkt wordt door een verstoring in aanmaak of afvoer van het amyloid eiwit en bestaat uit biologische subgroepen inclusief een kleine groep met typische Alzheimer (AD) pathologie in hersenvocht. Neuronale schade markers in hersenvocht, cognitieve prestaties, en krimp van de hersenen bij SNAP waren vrij vergelijkbaar met mensen met typische AD maar er was sprake van meer vasculaire schade in het brein bij SNAP dan bij typische AD. De analyses van een groot aantal eiwitten lieten zien dat eiwitten die een rol spelen bij AD-gerelateerde processen (e.g. ontsteking en plasticiteitsrespons) verhoogd zijn in SNAP ten opzichte van controles maar wel verlaagd zijn bij SNAP ten opzichte van typische AD.

 

Bevindingen van deze studie dragen bij aan een beter inzicht in de onderliggende mechanismen van SNAP en een vroegere diagnose en betere zorg voor mensen met SNAP of SNAP subtypes.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De belangrijkste resultaten van de studie zijn:

 

- SNAP bij mensen met lichte cognitieve stoornissen (MCI) wordt gekenmerkt door een verstoring in de aanmaak en/of afvoer van het amyloid eiwit

 

- SNAP bestaat uit biologische subgroepen inclusief een kleine groep met typische Alzheimer (AD) pathologie in hersenvocht

 

-Neuronale schade markers in hersenvocht, cognitieve prestaties, en regionale krimp van de hersenen bij SNAP zijn vrij vergelijkbaar met typische AD

 

- Er is sprake van meer vasculaire schade in het brein bij SNAP dan bij typische AD

 

- Eiwitten in het hersenvocht die een rol spelen bij AD-gerelateerde processen (e.g. ontsteking en plasticiteitsrespons) zijn verhoogd bij SNAP ten opzichte van controles maar zijn wel verlaagd bij SNAP ten opzichte van typische AD

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het afgelopen jaar heb ik alle klinische data van deelnemers met lichte cognitieve stoornissen en SNAP uit verschillende Europese centra verzameld en geïntegreerd in één dataset. Alle biologische samples zijn naar het centrale lab verstuurd voor analyse. De brein scans zijn bijna volledig geanalyseerd. Dit omvat patronen van hersenkrimp en vasculaire schade. Begin volgend jaar verwacht ik ook alle eiwitresultaten uit hersenvocht om met deze data analyses aan de slag te gaan.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Ik ben afgelopen jaar voornamelijk bezig geweest met data verzameling en data integratie. De eiwitanalyses worden momenteel uitgevoerd en de hersenscans zijn bijna volledig geanalyseerd. Resultaten van de data analyses worden komend jaar verwacht.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Background

Suspected Non-Alzheimer’s disease Pathophysiology (SNAP) is a novel biomarker-based concept representing individuals with a normal amyloid marker but at least one abnormal Alzheimer’s disease (AD) neuronal injury marker. The term “non-AD” in SNAP refers to the absence of an abnormal amyloid marker, which is considered essential for AD and followed by neuronal dysfunction. In a recent study, I found that a substantial number of individuals with mild cognitive impairment (MCI) have SNAP (29%). A subgroup however appears to progress to AD-type dementia at the short-term (24%). This relative high prevalence and poor outcome of SNAP makes it an intriguing and clinically relevant concept. The neuronal injury markers of SNAP (e.g. tau in cerebrospinal fluid (CSF) and hippocampal volume on magnetic resonance imaging (MRI)) are abnormal in AD but also in non-AD diseases. This raises questions about what SNAP exactly is and what could explain its biomarker profile.

 

Aim

The overall aim of this project is to unravel the pathophysiology of SNAP in a large cohort of individuals with MCI. My objectives are twofold:

1) To investigate the molecular mechanisms of SNAP by CSF proteomics

2) To examine the pattern and severity of neurodegeneration and vascular burden of SNAP using MRI

 

SNAP likely comprises distinct pathophysiological subtypes. I will test several competing hypotheses on potential causes that are reflected in CSF proteomic and imaging profiles:

1) SNAP as non-AD pathology

2) SNAP as pre-AD pathology

3) SNAP as AD subtype with less amyloid pathology

4) SNAP as AD subtype with different aggregated beta amyloid

 

Approach

We will select CSF samples, MRI scans, and clinical data of 170 subjects with MCI and 40 cognitively normal subjects from biobanks of Alzheimer centers in the Netherlands.

We will perform CSF multiplex analyses including a large panel of CSF proteins and peptides related to AD and non-AD using a Tandem Mass Tag (TMT) technique and we will measure CSF beta amyloid isoforms using reaction monitoring (SRM) mass spectrometry (MS). Furthermore, we will measure global regional atrophy and regional cortical thickness profiles as well as white matter lesions and lacunar infarcts on MRI. We will investigate whether the CSF proteomic and imaging profiles of SNAP differ from those of MCI-typical AD (abnormal amyloid and neuronal injury markers in MCI subjects) and the normal groups (normal amyloid and neuronal injury markers in cognitively normal and MCI subjects) using a theory-driven as well as data-driven random forest method for classification. Further characterization of SNAP will be performed using systems biology approaches including pathway and network methods building on the obtained measurements, Random Forest results, and information from existing knowledge sources. Stakeholders, including a scientific advisory board as well as patients and caregivers, will be involved in the overall molecular, imaging, and clinical characterization of SNAP.

 

Expected findings and potential importance

This project will provide novel insights in the pathophysiology of SNAP. I expect to identify CSF proteins, patterns of neurodegeneration and vascular burden, and clinical factors that can characterize SNAP or SNAP subtypes at the MCI stage. The classification of subjects with MCI and SNAP according to all these features will help to improve early diagnosis and personalized treatment of SNAP.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website