Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Eiwitophopingen (plaques) in het brein is één van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer. In Alzheimer worden deze plaques omringd door geactiveerde afweercellen: microglia. Die spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de voortgang van de ziekte maar hun exacte rol is nog niet bekend. Daarom is het belangrijk om hier meer onderzoek naar te doen. Zenuwcellen geven signalen door via synapsen. De synaps-dichtheid is erg belangrijk voor het geheugen. Onlangs is aangetoond dat microglia niet-functionele synapsen verwijderen tijdens de ontwikkeling. Mogelijk gebeurt dit ook in het volwassen brein. De vraag is of microglia synapsen verwijderen in hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Een abnormale opname van synapsen kan betrokken zijn bij verminderde synaps-dichtheid, die uiteindelijk kan leiden tot de ziekte. De onderzoekers gebruiken uniek hersenmateriaal van de Nederlandse Hersenbank, waaraan hersenen worden gedoneerd voor wetenschappelijk onderzoek. In dit materiaal is inmiddels onderzoek gedaan naar de aanwezigheid en activiteit van de microglia cellen in relatie tot de aanwezigheid van plaques. Daarnaast zijn er cel modellen opgezet om de functie van microgliacellen in de ziekte van Alzheimer beter te kunnen bestuderen. De resultaten dragen bij aan de ontwikkeling van mogelijke behandelingen om verlies van synapsen in de hersenen van Alzheimer patiënten tegen te gaan.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het onderzoek is gestart met het analyseren van de immuuncellen van de hersenen, de microglia, en hoe deze cellen interacteren met amyloïd-plaques in post-mortem hersenweefsel van controle en Alzheimerdonoren. Hiervoor zijn paraffine blokjes met stukjes van hersenen verkregen via de Nederlandse hersenbank verkregen. Deze hebben we in dunne plakjes gesneden. De microglia en plaques in deze hersenplakjes hebben we zichtbaar gemaakt, zodat we ze onder de microscoop kunnen bestuderen. In demente patiënten vonden we dat de microglia in de plaques waren gedrongen, en deze probeerden op te ruimen. In donoren met plaques, maar die niet dement waren, zagen we dit niet. We onderzoeken nu waarom de microglia anders interacteren met plaques in niet-demente donoren in vergelijking met Alzheimer donoren. Dit doen we met moleculaire technieken, en we proberen er zo achter te komen hoe deze verschillen bijdragen tot het ontstaan van dementie. Daarnaast hebben we in vitromodellen opgezet om het effect van amyloïd klontjes op microglia na te bootsen en in nog meer detail te kunnen bestuderen.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in elderly and is characterized by beta-amyloid (Abeta) aggregates forming plaques in the brain and neurofibrillary tangles. Abeta-oligomers in particular, cause neurotoxicity and cell death in AD brains. Abeta plaques in the AD brain are surrounded by activated microglia which implies an important role for these cells in the progression of AD. Therefore, microglia can be an interesting therapeutic target for AD but so far, no promising microglial therapies have been developed yet.

It has been suggested that defects in synapses have a central role in age-associated changes in the central nervous system. Synapses are especially vulnerable to damage and age-related synaptic dysfunction is thought to precipitate neurological degeneration in neurodegenerative diseases such as AD.

Early in postnatal development neurons generate more synaptic connections than those that are retained in the adult brain tissue. Recently, it has been shown that microglia are mediators of synaptic pruning in the developing brain. Also in the adult brain, microglia may play a role in synaptic remodeling and plasticity. One of the factors involved in synaptic pruning by microglia was shown to be CX3CL1 which is exclusively expressed by neurons and its receptor is CX3CR1which is expressed by microglia in the brain. Interestingly, in several transgenic mouse models of AD, CX3CR1 deficiency ameliorated Abeta deposition by altering microglial activation and promoting microglial phagocytosis. The hypothesis of the proposed study is therefore that in the AD brain microglia phagocytize more synapses, thereby inducing problems with neuronal communication. Since cognitive functioning is dependent on synapse density in the brain, abnormal microglia pruning can therefore be involved in reduced synapse density and thereby affect cognitive functioning leading to dementia in AD.

Our specific objectives are to specifically isolate microglia from post-mortem AD and control brain tissue and to elucidate their role in Abeta degradation and synaptic pruning, to study if Abeta oligomer uptake by microglia is brain region specific, to determine whether uptake of synaptic vesicles altered in control microglia compared to AD microglia and we will study if synaptic pruning by primary microglia altered upon Abeta uptake. Novel techniques to isolate microglia from post-mortem human brain tissue will be used which enables us to culture these cells and analyse their efficiency to take up and degrade Abeta. We will isolate human primary cells and study different microglia subtypes since we found in mouse models for AD that different microglia subtypes, the CD11b and CD11c positive microglia, are involved in the pathology of AD.

Since Abeta oligomers are very unstable and either can disintegrate into smaller species or aggregate to larger oligomeric species and insoluble fibrils, we will use novel stable Abeta 1-42 oligomers.

To determine the role of microglia in synaptic pruning in AD, we aim to set up a technique to isolate synaptosomes from human brain tissue. In addition, we will develop several co-culture models for human primary microglia and neurons based on existing models using rodent cells.

The knowledge that is generated through the proposed project will help us in understanding the role of microglia in AD in uptake of Abeta oligomers and synaptic pruning. This will contribute to the development of new treatment strategies to relief the plaque burden and synaptic loss in AD patients. This is important for the treatment of AD since cognitive functioning is dependent on synapse density in the brain.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website