Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dit project heeft als doel om Lipocaline 2 en megaline te valideren en karakteriseren als nieuwe diagnostische en therapeutische aangrijpingspunten voor de vroegste stadia van de ziekte van Alzheimer. Lipocaline 2 en megaline zijn betrokken bij ontstekingen in de hersenen. Lipocaline 2 is sterk verhoogd in het hersenweefsel van Alzheimer patiënten, specifiek in die hersengebieden waarin klassieke pathologie (eiwitophoping) optreedt en zorgt voor snellere beschadiging van de hersenen. Megaline is juist in staat om lipocaline 2 en het schadelijke alzheimereiwit amyloïd uit de hersenen te verwijderen.Door een test te maken voor lipocaline 2 zal uiteindelijk een diagnostische test kunnen worden ontwikkeld voor vroege stadia van de ziekte van Alzheimer. En als we de hoeveelheid lipocaline kunnen verminderen of de hoeveelheid megaline kunnen verhogen, kunnen we dit gebruiken om nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Aangezien de beoogde geneesmiddelen al in dieren getest zijn, is daarbij een spoedige overgang naar behandelstudies in mensen mogelijk.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De voortgang in dit project heeft tot nieuwe inzichten geleid betreffende lipocaline2 en megaline als nieuwe diagnostische en therapeutische aangrijpingspunten voor de ziekte van Alzheimer. Het is belangrijk dat lipocaline 2 niveaus stabiel zijn gedurende de cyclus van dag en nacht voor nauwkeurig gebruik als biomarker. De eerste substudie heeft laten zien dat niveaus van lipocaline 2 zeer stabiel zijn gedurende de dag in bloed en hersenvocht en dat lipocaline 2 uitstekende karakteristieken lijkt te bezitten voor toekomstig gebruik als biomarker. De tweede substudie naar post-mortem menselijk hersenweefsel bevestigde eerdere bevindingen aangaande lipocaline 2 verhoging in hersengebieden met Alzheimer-gerelateerde pathologie. Een uiterst interessante bevinding is dat lipocaline 2 robuust verhoogd was in de hippocampus bij Alzheimer patienten met depressieve klachten. Een substudie in goed gekarakteriseerde cohorten wordt op dit moment afgerond en zal laten zien wat de sensitiviteit en specificiteit van lipocaline 2 is om conversie naar Alzheimer te voorspellen en om Alzheimer van andere vormen van dementie te onderscheiden. In pre-klinisch onderzoek zijn tests uitgevoerd naar medicamenten die lipocaline 2 zouden kunnen verlagen of megaline verhogen in een celcultuur van neuronale cellen. Er is een middel geidentificeerd dat lipocaline 2 niveaus in hersencellen inhibeert. Het laat veelbelovende neuroprotectieve eigenschappen zien tegen amyloid beta neurotoxiciteit die door lipocaline 2 geinduceerd wordt. Aantrakkelijke kanten zijn dat het veiligheidsprofiel zorgvuldig gedocumenteerd is in mensen en proefdieren, en dat het medicament oraal ingenomen kan worden. Momenteel wordt aanvullend onderzoek gedaan naar de effectiviteit van het middel aangaande het voorkomen van geheugenstoornissen en Alzheimer-gerelateerde neuropathologie.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Alzheimer’s disease (AD) is a complex multifactorial neurodegenerative disorder characterized by loss of memory and severe impairment of cognitive abilities. It is predicted that AD will become an imminent global epidemic in the near future if necessary preventative processes are not undertaken in time (1).

 

For more than a century, research primarily focused on the classical neuropathological hallmarks of AD which are extracellular accumulation of aggregated amyloid beta (AB) deposits (amyloid hypothesis of AD) and, neurofibrillary tangles of phosphorylated tau protein in dead and dying neurons (tau hypothesis of AD) (2). Attempts towards treatment of this devastating disease often focused on a single aspect of these hypotheses and, as such, have remained unsuccessful. It is now recognized that the disease is progressing in a much more complex manner and that other factors than tau or AB accumulation play a role. For example, an abnormal immune response, characterized by a pro-inflammatory environment, was more recently identified as a fundamental feature in AD development (3, 4). Study of inflammation in AD appears of particular importance since it occurs in early phases of the disease, which opens promising avenues for diagnostic and therapeutic developments.

 

This project introduces Lipocalin 2 (Lcn2) as novel (neuro)inflammatory component of the early stages of AD development. Lcn2, also known as NGAL, is a 25 kDa acute phase protein and primarily functions as an anti-bacterial agent (5). In the brain, Lcn2 mRNA and protein expression levels are very low under physiological conditions (6, 7). Lcn2 can be produced by several cells in the brain, including neurons, microglial cells, endothelial cells and especially astrocytes during pro-inflammatory conditions (8, 9). Lcn2 acts via its two receptors: megalin (10) and 24p3R (11). Interestingly, megalin also functions as a transporter of the blood brain barrier (BBB) and blood-CSF barrier and is involved in the efflux of AB and possibly Lcn2 out of the brain.

 

The role of Lcn2 in AD was first described about three and a half years ago, as part of my PhD project (8). The following data obtained during my PhD and postdoc, together with some recent findings from other research groups, strongly indicate that Lcn2 and its receptors, particularly megalin, play important roles in the disease development of AD (see Fig. 1 in the attachment).

 

Blood Lcn2 levels in AD and risk factors for AD:

Systemic Lcn2 levels increase with age (12) and age the greatest known risk factor for AD. Blood Lcn2 levels are increased in patients with Mild Cognitive Impairment (MCI), AD patients (8, 13) and in depressed older persons (12). In addition, we found that increased blood Lcn2 is associated with impaired recall memory in females with late-life depression (14). This is of interest because depression in the elderly is an know risk factor for AD, especially with co-existing impaired recall memory, which is largely dependent on hippocampus functioning (15).

 

Lcn2 expression in AD brain:

In post mortem human AD brain tissue, we found a robust increase in Lcn2 expression with a similar regional distribution pattern as AD pathology, particularly in the hippocampus (8).

 

CSF Lcn2 levels in MCI and AD and the role of megalin in Lcn2 regulation:

Contrary to other inflammatory proteins, Lcn2 is robustly decreased in the cerebrospinal fluid (CSF) of MCI patients (whom later converted to AD) and AD patients, compared to healthy elderly people (8). Decreased Lcn2 corresponds to findings showing decreased CSF AB42 levels in AD (16). In this regard, megalin is a receptor for Lcn2 (10) and transports AB42 out of the brain across the blood-CSF barrier (17). Because megalin is decreased on the brain-CSF barrier in human AD patients (18), it can result in decreased transport of Lcn2 and AB42 out of the brain, resulting in increased brain and decreased CSF levels. Interestingly, an BBB megalin deficient mouse model developed memory impairments and neuronal death, similar to an AD mouse model (19).

 

Role of increased Lcn2 in AD pathology:

Lcn2 sensitizes neurons to the toxic effects of oligomeric forms of AB(42) (8). Elevated Lcn2 shifts neuroprotective to pro-apoptotic mechanisms by inhibiting the PKB/Akt pathway (8) and impairing neuroplasticity and hippocampal neuronal growth (7). Increased Lcn2 induces astrocytes and microglia to a pro-inflammatory phenotype and silences their neuroprotective anti-inflammatory functioning (20, 21), whereas elimination of Lcn2 reduces neuroinflammation and neuronal damage during neuronal injury (22).

 

This project will investigate the functions of Lcn2 and megalin in the pathophysiology of AD and their potential uses as diagnostic and therapeutic targets for early AD, addressing two fundamental research topics in this field: i.e. early diagnosis and early intervention, aiming to prevent AD development or at least stop or slow down the disease progression.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website