Repositioning bumetanide for the treatment of Autism Spectrum Disorder
Projectomschrijving
Bumetanide is een plastablet die ingezet wordt voor autisme spectrum stoornissen (ASS). De reden hiervoor is dat in diermodellen is aangetoond dat een te hoge chloorconcentratie in zenuwcellen een behandelbare oorzaak van autistische symptomatologie kan zijn. De te hoge chloorconcentratie kan worden verlaagd met bumetanide. De diversiteit binnen het autistisch spectrum zorgt er echter voor dat tot nu toe geen enkele behandeling, zo ook niet bumetanide, voor alle kinderen in het spectrum effectief is.
De BAMBI trial is de eerste gerandomiseerde ASS trial die naast de gebruikelijke symptoomschalen ook heeft gekeken naar zowel de elektrische activiteit van het brein middels EEG, als de informatieverwerkende processen in het brein.
Resultaten
De resultaten laten zien dat bumetanide versus placebo niet effectiever was bij vergelijking op het primaire eindpunt, een brede autisme schaal (SRS-2). Wel werd een significant effect gezien op
repetitief gedrag, een van de kernsymptomen van ASS. Daarnaast is de bevinding dat bumetanide het EEG sterk beïnvloedt en met name de balans tussen het activeren en inhiberen van een zenuwcel verandert. Ook konden kinderen met en zonder gunstig effect op hun gedrag worden onderscheiden op basis van hun uitgangs EEG-waarden. Tezamen zijn deze resultaten veelbelovend om een meer gepersonaliseerde toepassing van geneesmiddelen voor ASS te ontwikkelen.
Richtlijn
Van de onderzoeksprojecten uit het ZonMw programma Goed Gebruik Geneesmiddelen (GGG) is inzichtelijk gemaakt of zij aansluiten bij de richtlijnen en/of modules in de FMS Richtlijnendatabase. Dit onderzoek sluit aan op de volgende richtlijn in de FMS Richtlijnendatabase.
Samenvatting bij start
Kinderen, jongeren en volwassenen met autisme spectrum stoornissen (ASS) hebben doorgaans een andere zintuigelijke en sociale wereld. Dit problemen hangt samen met een gestoorde signaaloverdracht in het brein, maar deze kennis heeft nog niet geleid tot gerichte behandeling.
Recent is aangetoond dat bumetanide kan zorgen dat de remmende werking van een bepaalde neurotransmitter kan worden versterkt. Zo kan bumetanide mogelijk de eerste behandeling worden die meer rust in het overprikkelde brein van mensen met ASS kan brengen.
Wat wordt onderzocht?
De effectiviteit van bumetanide op gevalideerde markers in een randomized controlled trial bij een grotere groep kinderen met ASS. Daarnaast wordt bepaald welke cognitieve en EEG kenmerken geassocieerd zijn een gunstige effect van bumetanide.
Deze studie beoogt een gerichte behandeling te ontwikkelen voor de vele jonge mensen met ASS die nu weinig perspectief op verbetering van kwaliteit van leven hebben.
Meer informatie
-
BAMBI: gerichte inzet plaspil verbetert prikkelverwerking bij autisme Interview met Hilgo Bruining (oktober 2021)
Producten
Auteur: Sprengers JJ, van Andel DM, Zuithoff NPA, Keijzer-Veen MG, Schulp JA, Scheepers FE, Lilien MR, Oranje B, Bruining H.
Auteur: van Andel DM, Sprengers JJ, Juarez-Martinez E, Simpraga S, Oranje B, Linkenkaer-Hansen K, de Jonge MV, Bruining H.
Auteur: Sprengers JJ, Oranje B, van Andel DM, Juarez-Martinez E, Simpraga S, Linkenkaer-Hansen K, Bruining H.
Auteur: Sprengers JJ, Oranje B, van Andel DM, Juarez-Martinez E, Linkenkaer-Hansen K, Bruining H.
Auteur: Jan J Sprengers, Dorinde M van Andel, Nicolaas P A Zuithoff, Mandy G Keijzer-Veen, Annelien J A Schulp, Floortje E Scheepers, Marc R Lilien, Bob Oranje, Hilgo Bruining
Magazine: Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730977/
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
Currently no treatments exist for the core symptoms of Autism Spectrum Disorder (ASD). Only two antipsychotics are approved to treat symptoms that often accompany ASD. These drugs are not etiology driven and cause significant adverse effects. Recently an old drug, bumetanide, has been proposed as an etiology driven treatment for ASD. Bumetanide has been used for decades as a diuretic and its safety has been firmly established. Bumetanide has a secondary function. In the brain, bumetanide blocks the NKCC1 cation-chloride co-transporter, a protein that normally becomes inactive after birth allowing chloride levels to decline. Low chloride is necessary for the postnatal brain to develop neuronal inhibition to counterbalance excessive excitation. Interestingly, recent experimental studies have shown that elevated chloride levels due to NKCC1 activity may be a source of hyperexcitability leading to behavioral disturbance in ASD that may be treated by bumetanide. In this capacity, bumetanide could become a rational and safe drug for patients with no therapy at present. A first trial has tested bumetanide in a modest sample of children with ASD suggested a reduction in symptom severity after 3 months. Replication is warranted in larger samples with endpoints that have been used in other trials. In addition, prognostic markers are needed to select the most responsive patients. Here, we propose to conduct a randomized clinical trial to establish clinical efficacy of bumetanide on autism morbidity in a substantial sample of children and adolescents with ASD. In addition, we aim to develop cognitive and neurophysiological prognostic markers to enhance the rational application of bumetanide in ASD. The strength of our application is that it builds on pre-existing pre-clinical and clinical research as well as on results from our recent pilot studies. With this study, an important step toward implementation of bumetanide as a first rational treatment for ASD may be taken.