Mobiele menu

Pediatric microdosing: elucidating age-related changes in oral absorption to guide dosing of new formulations

Projectomschrijving

Samenvatting na afronding

Bij het adequaat doseren van medicijnen bij kinderen moet rekening worden gehouden met leeftijdsafhankelijke veranderingen in de opname en afbraak van geneesmiddelen. Door praktische en ethische bezwaren in onderzoek bij kinderen is er nog weinig bekend over deze veranderingen. Pediatric microdosing studies overkomen deze bezwaren.

Er is, na toestemming van ouders, een zeer zwak radioactief gelabelde lage dosis paracetamol dan wel midazolam oraal gegeven aan 95 kinderen op de intensive care, en in het bloed en urine is bepaald hoe de medicijnen zijn opgenomen en afgebroken.

Resultaten

De studies laten zien dat deze innovatieve onderzoeksmethode veilig en met minimale belasting uitvoerbaar is bij kinderen en gebruikt kan worden om het effect van leeftijd op de orale absorptie te onderzoeken. Ook is meer inzicht gekregen in de veranderingen van het metabolisme met de leeftijd en kan nu beter advies worden gegeven over medicatie op maat.
 

Samenvatting bij start

De opname van medicijnen in het lichaam verandert tijdens de eerste levensjaren. Hoe precies, dat weten we niet. De onderzoekers gaan dit met mini-doseringen bepalen. Hierdoor kunnen doseringen van medicijnen voor kinderen beter afgestemd worden op leeftijd.

Meer informatie

Producten

Titel: Microdosing and Other Phase 0 Clinical Trials: Facilitating Translation in Drug Development
Auteur: Burt, T, Yoshida, K, Lappin, G, Vuong, L, John, C, de Wildt, SN, Sugiyama, Y, Rowland, M
Magazine: Clinical and Translational Science
Titel: Successful Use of [14C]Paracetamol Microdosing to Elucidate Developmental Changes in Drug Metabolism
Auteur: Mooij, Miriam G., van Duijn, Esther, Knibbe, Catherijne A. J., Allegaert, Karel, Windhorst, Albert D., van Rosmalen, Joost, Hendrikse, N. Harry, Tibboel, Dick, Vaes, Wouter H. J., de Wildt, Saskia N.
Magazine: Clinical Pharmacokinetics
Titel: Pediatric microdose and microtracer studies using14C in Europe
Auteur: Turner, MA, Mooij, MG, Vaes, WHJ, Windhorst, AD, Hendrikse, NH, Knibbe, CAJ, Kõrgvee, LT, Maruszak, W, Grynkiewicz, G, Garner, RC, Tibboel, D, Park, BK, de Wildt, SN
Magazine: Clinical Pharmacology and Therapeutics
Titel: Meer onderzoek bij kinderen mogelijk.
Auteur: de Wildt SN
Magazine: Medisch Contact
Titel: Het kinderlijf werkt anders.
Auteur: de Wildt SN
Magazine: Medicines
Titel: Pediatric Microdose Study of [14C]Paracetamol to Study Drug Metabolism Using Accelerated Mass Spectrometry: Proof of Concept
Auteur: Miriam G. Mooij, Esther van Duijn, Catherijne A. J. Knibbe, Albert D. Windhorst, N. Harry Hendrikse, Wouter H. J. Vaes, Edwin Spaans, Babs O. Fabriek, Hugo Sandman, Dimitri Grossouw, Lidwien M. Hanff, Paul J. J. M. Janssen, Birgit C. P. Koch, Dick Tibboel, Saskia N. de Wildt
Titel: Microdosing: een veelbelovende techniek voor geneesmiddelonderzoek bij kinderen
Auteur: de Wildt SN
Magazine: Kinderarts en Wetenschap
Titel: Microdosing in children. A tool to study maturation of pharmacokinetics? (TNO Round Table, Amsterdam)
Auteur: de Wildt SN
Titel: Feasibility of a pediatric microdose study of [14C]midazolam to study the ontogeny of CYP3A-mediated drug metabolism. (Sophia Research Day 2017)
Auteur: van Groen BD
Titel: Pediatric microdose study of [14C]paracetamol to study drug metabolism using accelerated mass spectrometry: proof of concept.
Auteur: Mooij MG et al.
Titel: Feasibility of a pediatric microdose study of [14C]midazolam to study the ontogeny of CYP3A-mediated drug metabolism. (ASCPT Annual Meeting 2017)
Auteur: van Groen BD et al
Titel: Microdosing in Children: A Useful Tool for Pediatric Drug Development?
Link: http://www.ascpt.org
Titel: Microdosing Trials in Vulnerable Populations and Extreme Environments (American College Clinical Pharmacology, San Francisco)
Auteur: de Wildt SN
Titel: Pediatric microdose study of [14C]paracetamol to study development of drug metabolism using accelerated mass spectrometry: proof of concept. (NVK jaarlijks congres 2014)
Auteur: Mooij MG
Titel: Microdosing in children. A tool to study maturation of pharmacokinetics? (ASCPT Annual meeting 2014)
Auteur: de Wildt SN
Titel: Feasibility of a pediatric microdose study of [14C]midazolam to study the ontogeny of CYP3A-mediated drug metabolism. (ASCPT Annual Meeting 2017)
Auteur: van Groen BD et al.
Titel: Feasibility of a pediatric microdose study of [14C]midazolam to study the ontogeny of CYP3A-mediated drug metabolism. (NVKFB Annual Meeting 2017)
Auteur: van Groen BD et al
Titel: Microdosing: An opportunity for safer drug development in children? (EUFEMED, London)
Auteur: de Wildt SN
Titel: New developments in paediatric pharmacotherapy - from the bench to the regulator? (GMP/DMPG Open Meeting, Paris)
Auteur: de Wildt SN
Titel: Feasibility of a pediatric microdose study of [14C]midazolam to study the ontogeny of CYP3A-mediated drug metabolism. (NNPM symposium 2018)
Auteur: van Groen et al.
Titel: Children at risk of suboptimal dosing of oral paracetamol? Results of a pediatric oral bioavailability micro dosing study.
Auteur: Kleiber N et al
Titel: Pediatric microdose study of [14C]paracetamol to study development of drug metabolism using accelerated mass spectrometry: proof of concept. (Figon Dutch Medicines Day Annual Meeting 2014)
Auteur: Mooij MG
Titel: Phenotyping of drug metabolism in children. (Pediatric Pharmacogenomics and Personalized Medicine Conference, Kansas City, Missouri)
Auteur: de Wildt SN
Titel: Evolution in Pediatric Pharmacology: Microdosing, metabolism, and membrane transporters.
Auteur: Miriam G Mooij
Link: http://repub.eur.nl/pub/80051/
Titel: Veilig medicijnen doseren bij kinderen.
Auteur: BD van Groen
Titel: Presidential Trainee Award ASCPT Annual Meeting 2017: Feasibility of a pediatric microdose study of [14C]midazolam to study the ontogeny of CYP3A-mediated drug metabolism.

Verslagen


Eindverslag

Bij het adequaat doseren van medicijnen bij kinderen moet rekening worden gehouden met leeftijdsafhankelijke veranderingen in de opname en afbraak van geneesmiddelen. Door praktische en ethische bezwaren in onderzoek bij kinderen is er nog weinig bekend over deze veranderingen. Pediatric microdosing studies overkomen deze bezwaren. Wij hebben, na toestemming van ouders, een zeer zwak radioactief gelabelde lage dosis paracetamol danwel midazolam oraal gegeven aan 95 kinderen op de intensive care, en hebben in het bloed en urine bepaald hoe de medicijnen zijn opgenomen en afgebroken.

Onze studies laten zien dat deze innovatieve onderzoeksmethode veilig en met minimale belasting uitvoerbaar is bij kinderen en gebruikt kan worden om het effect van leeftijd op de orale absorptie te onderzoeken. We hebben ook meer inzicht gekregen in de veranderingen van het metabolisme met de leeftijd en kunnen nu beter advies geven over medicatie op maat.

Door groei en ontwikkeling van organen, verandert de manier en snelheid waarop geneesmiddelen door het lichaam worden opgenomen en uitgescheiden. Echter, we weten niet precies hoe bijvoorbeeld individuele enzymen, die betrokken zijn bij opname en afbraak in darm en lever veranderen met de leeftijd. Dit kan bestudeerd worden door voorbeeldmedicijnen te geven, die dan informatie geven over geneesmiddelen die op dezelfde manier worden omgezet. Paracetamol en midazolam zijn zulke geneesmiddelen. Door middel van een (zeer)kleine dosis gelabeld paracetamol of midazolam oraal (via de mond) te geven aan kinderen die sowieso al paracetamol of respectievelijk midazolam via het infuus krijgen, kunnen we de ontwikkeling van geneesmiddel omzetting in darm en lever tegelijkertijd onderzoeken. Door dit bij kinderen van verschillende leeftijden te onderzoeken, kunnen we de leeftijdsafhankelijke verandering die optreden bestuderen. Door het gebruik van een gelabelde microdosis treden er geen werking of bijwerking op van het geneesmiddel dat voor onderzoek gegeven wordt. Deze techniek is bij kinderen nieuw.

Samenvatting van de aanvraag

Rationale: Most drug formulations developed and licensed for use in adults are not suitable for children. Therefore, oral drug formulations suitable for children are highly needed. As studying pharmacokinetics of new formulations in children is complicated by practical and ethical problems, a solution could be to perform the studies in adults and extrapolate the adult data to children by correcting for body size. Unfortunately, extrapolation of adult doses to neonates and young infants using this method is severely hampered, as many processes governing the absorption of drugs in children are different from adults due to age-related variation. Despite our increasing knowledge on age-related changes in hepatic drug metabolism and renal excretion of drugs, major information gaps remain on the processes governing drug absorption in children. More specifically, our knowledge on the development of specific intestinal drug metabolism pathways, as important determinants of oral drug absorption, is very limited. Many drugs frequently prescribed to neonates and infants are metabolized by the drug metabolizing enzyme families Cytochrome P450 3A (CYP3A) and UDP glucuronosyltransferases (UGTs). Examples of drug classes relevant for these enzymes are benzodiazepines, corticosteroids, antihypertensives, anti-arrhythmics, antiretrovirals, immunosuppressants, antireflux medication and opioids. Ultimately, elucidating developmental changes in these pathways may aid age-appropriate dosing of these drugs given orally to children. Bioavailability of a new oral formulation is preferably tested in a cross-over design. The drug is given at two different occasions, once the oral and once the intravenous formulations, after which multiple blood samples are taken to determine the drug concentrations. Next, oral bioavailability can be determined. In children, this cross-over study design to test new oral formulations is limited for several reasons. Children need to receive two ‘non-therapeutic’ drug doses at different days, followed by extensive blood sampling. The child will not benefit from the drug, only risks adverse events and significant burden. For most research ethics boards, children and their parents this will not be acceptable. Giving these limitations, microdosing could be an interesting method to study oral disposition of drugs in children, but also delineate developmental changes in (intestinal) drug metabolizing enzymes. Microdosing is a relatively novel technique used in adults to estimate pharmacokinetics with the main advantage of the absence of therapeutic effect or adverse events. Microdosing is also used to determine oral bioavailability in adults. The technique seems most valid when linearity exists between the microdose and therapeutic dose. The use of microdosing in the drug developmental process was endorsed by the European Medicines Agency in 200. Microdosing has been used once in a small pharmacokinetic study of ursodiol in preterm infants. Study aim: Primary To elucidate the developmental pattern of important intestinal drug metabolizing pathways in children using microdosing in neonates and infants. Secondary To show the feasibility of the use of microdosing studies in children to study the ontogeny of drug metabolism and to study drug kinetics in the pediatric population. Study design: A pathway specific 14C labeled oral microdose (2 mcg/kg, orally) will be given concomitantly with a drug at therapeutic dose given intravenously for clinical therapy. The pathways chosen are CYP3A and UGT metabolism. More specifically, we aim to study CYP3A4/5 using midazolam and UGT1A6 using paracetamol as specific probe drugs for these enzymes. A total of 120 patients will be studied (60 for each drug), stratified according to age. 14C-labelled midazolam and paracetamol and their metabolite concentrations will be determined using accelerated mass spectrometry (AMS). The unlabeled drug and metabolite concentrations will be determined using LC-MS-MS. Pharmacokinetics of the parent compound and metabolites will be determined using population pharmacokinetics, which will enable us to determine the ontogeny of the different intestinal drug metabolism pathways. Significance This project is innovative in that aims to generate novel information on the ontogeny of important intestinal drug metabolizing enzymes in vivo. This is the first time that this promising technique, microdosing, is systemically used to study developmental pharmacology in children, in a collaboration between academia and the Netherlands Organisation for Applied Scientific Research (TNO). This approach may overcome the traditional limitations associated with currently available clinical drug study methods in children. It may also be used for future studies to elucidate the ontogeny of other drug metabolizing and, possibly, drug transporter pathways.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
113202007
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2012
2018
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. S.N. de Wildt
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC