Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte. Door een defect in het enzym alpha galactosidase A worden bepaalde vetachtige stoffen niet goed afgebroken. Door stapeling van deze stoffen ontstaat schade in verschillende orgaansystemen. Neuropathische pijn in handen en voeten op kinderleeftijd is karakteristiek voor de ziekte van Fabry. Later in het leven ontwikkelen patiënten nierfunctiestoornissen, verdikking van de hartspier, hartritmestoornissen en herseninfarcten. De ziekte van Fabry kent zowel met als zonder behandeling een zeer variabel beloop. Om meer inzicht te krijgen in het beloop van de ziekte met en zonder enzymtherapie hebben we een internationale, onafhankelijke database opgezet met klinische en biochemische gegevens van bijna 600 patiënten met de ziekte van Fabry. Met behulp van deze database hebben we laten zien dat het beloop grotendeels wordt bepaald door de leeftijd, geslacht en het fenotype. Verder zijn er verschillende factoren geïdentificeerd die een slechtere response op enzymtherapie voorspellen, namelijk het doorgemaakt hebben van complicaties voorafgaand aan de start van enzymtherapie, een ernstige verdikking van de hartspier en met name een ernstige stoornis van de nierfunctie. Deze resultaten kunnen bijdragen aan de aanscherping van de behandelrichtlijn voor de ziekte van Fabry. Gezien de belasting van de therapie voor patiënten (elke 2 weken een infuus) en de hoge kosten van deze therapie is het doelmatig inzetten van enzymtherapie van het grootste belang.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte. Door een defect in het enzym alpha galactosidase A worden bepaalde vetachtige stoffen niet goed afgebroken. Door stapeling van deze stoffen ontstaat schade in verschillende orgaansystemen. Neuropathische pijn in handen en voeten op kinderleeftijd is karakteristiek voor de ziekte van Fabry. Later in het leven ontwikkelen patiënten nierfunctiestoornissen, verdikking van de hartspier, hartritmestoornissen en herseninfarcten. De ziekte van Fabry kent zowel met als zonder behandeling een zeer variabel beloop. Om meer inzicht te krijgen in het beloop van de ziekte met en zonder enzymtherapie hebben we een internationale, onafhankelijke database opgezet met klinische en biochemische gegevens van bijna 600 patiënten met de ziekte van Fabry. Met behulp van deze database hebben we laten zien dat het beloop grotendeels wordt bepaald door de leeftijd, geslacht en het fenotype. Verder zijn er verschillende factoren geïdentificeerd die een slechtere response op enzymtherapie voorspellen, namelijk het doorgemaakt hebben van complicaties voorafgaand aan de start van enzymtherapie, een ernstige verdikking van de hartspier en met name een ernstige stoornis van de nierfunctie. Deze resultaten kunnen bijdragen aan de aanscherping van de behandelrichtlijn voor de ziekte van Fabry. Gezien de belasting van de therapie voor patiënten (elke 2 weken een infuus) en de hoge kosten van deze therapie is het doelmatig inzetten van enzymtherapie van het grootste belang.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het project: "Treatment of patients with Fabry disease with agalsidase alfa and agalsidase beta: phenotypic diversity necessitates the development of individualized treatment guidelines" heeft als doel om voor sub-groepen van patienten richtlijnen te ontwikkelen voor behandeling met enzymtherapie. Dit is van belang, omdat de effecten van behandeling waarschijnlijk individueel sterk verschillen. Door samenvoegen van gegevens uit centra in Nederland, Duitsland en Groot-Brittannië kunnen subgroepen van patiënten verder onderzocht worden.

Het project is gestart op 1 juni 2013. In de afgelopen tweeëneenhalf jaar is het studieprotocol uitgewerkt en zijn alle gegevens in het AMC (Nederland) volledig bijgewerkt. Tevens zijn de datasets van Duitsland en Groot-Brittannië zo goed als compleet gemaakt. De beschikbare samples uit deze centra zijn verzameld en verscheept naar het AMC. Deze samples zullen begin 2016 worden geanalyseerd. We hebben gegevens van ruim 500 patiënten tot onze beschikking. Van ruim 400 patiënten zijn er follow-up gegevens van meer dan een jaar aanwezig. Er is vertraging opgelopen met betrekking tot het volledig krijgen van alle data door personele problemen in het AMC en doordat in de andere centra de gegevens verspreid zijn over verschillende bestanden/bronnen. Hiervoor moest teruggegaan worden naar de persoonlijke dossiers. Om privacy van patiëntengegevens te waarborgen bleken specifieke procedures en overeenkomsten noodzakelijk.

 

Op grond van een aangepaste planning wordt verwacht dat de eindresultaten eind 2016 beschikbaar komen. Er heeft een consensus bijeenkomst plaatsgevonden in mei 2014 in het AMC met leden van de European Fabry Working Group en patiëntenvertegenwoordigers (Fabry International Network) om start- en stopcriteria te definiëren op grond van de huidige stand van wetenschap en praktijk. Dit is mede gefinancierd vanuit het ZonMw verspreidings- en implementatieproject (nr. 1520010011). Deze bijeenkomst heeft geleid tot een publicatie in het Orphanet Journal of Rare Diseases (2015, 10:36). De resultaten zijn gepresenteerd op de WORLD-lysosomal diseases network bijeenkomst in Orlando in februari 2015 (http://www.cvent.com/events/worldsymposium-2015/event-summary-68a28a78c48f4c50a0c3ad2101d058d0.aspx).

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

• Studieprotocol aangepast en ontwikkeld tot finaal protocol

• AMC database is volledig up to date gemaakt

• Alle benodigde klinische data van de Universiteitskliniek Würzburg, en bijna alle data van het Royal Free Hospital in Londen zijn verzameld. Bloedmonsters van patiënten die gevolgd worden in de Universiteitskliniek Würzburg en het Royal Free Hospital zijn verzameld en september 2015 verstuurd naar het AMC.

• Presentatie van de baseline gegevens tijdens een bijeenkomst van de European Fabry Working Group (EFWG) in juni 2015.

• Publicatie van een review over de kwaliteit van leven in patiënten met de ziekte van Fabry, met de titel: ‘Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature’ in Orphanet Journal of Rare Diseases (2015, 10:77). Zie ook producten.

• Consensus meeting met Fabry experts in mei 2014, tijdens welke start- en stopcriteria voor enzymtherapie bij de ziekte van Fabry zijn geformuleerd. Publicatie van manuscript getiteld: ‘Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document’ in Orphanet Journal of Rare diseases (2015, 10:36). Presentatie van deze resultaten op het WORLD-lysosmal diseases network symposium in Orlando (februari 2015). Zie ook producten.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

This project aims to optimize the appropriate use of costly intravenous enzyme replacement therapy (ERT) by individualizing treatment in Fabry disease patients (FD; alfa-galactosidase A deficiency). FD is an X-linked lysosomal storage disorder with a wide phenotypic range: adult males develop nephropathy, cardiac disease and strokes, whereas women and adolescents have a more variable disease course. While ERT with agalsidase alfa (Shire HGT) or agalsidase beta (Genzyme Corp) has in general shown modest benefit, patients differ in their response to treatment. Timing of initiation of treatment, gender, phenotypic diversity, development of antibodies and use of co-medication all influence outcome. The AMC, the national referral center for FD in the Netherlands, has investigated the cost-effectiveness of ERT as part of the ZonMw “Dure- en Weesgeneesmiddelen” program (1). A dataset on over 150 patients (75 treated) was created to construct a state-transition model for FD including the natural course. By using this disease model we have been able to demonstrate that ERT can delay, but not prevent, the occurrence of complications. Preliminary results indicate that classically affected males have the best outcome, probably when treatment is started at an early stage, while for example atypical patients or those with severe end-stage disease may benefit less or not at all. Not surprisingly, this directly translates into large differences in costs per quality-adjusted life year (QALY). However, sufficiently strong evidence to support final conclusions for which subgroups of patients ERT is effective lacks due to the limited number of data. The only way to solve this is to combine data from multiple centers throughout the EU. Within the current proposal, the disease model is improved by using data from three EU centers including ours. Two international EU centers of excellence agreed to enter into collaboration, allowing us to create a unique dataset on 300 treated patients. Within three years of research, we expect to be able to develop guidelines for the initiation, interruption and monitoring of specific patient groups, such as women and adolescents, those with early versus advanced disease and those with vascular risk factors. In addition, we expect to be able to finally resolve important questions relating to clinical impact of neutralizing antibodies in classically affected male patients and whether this differs between the two agalsidases. The proposal is developed with input from the Dutch Fabry patient organization (FSIGN). We expect that for 25% up to 50% of patients treatment may not be necessary or can be replaced by supportive measures only. As the study outcome may have substantial commercial impact, independence from pharmaceutical industry is of critical importance. Assuming continued reimbursement of ERT in the Netherlands, it should be possible to implement individualized guidelines for the use of ERT by 2016.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website