Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Te vroeg geboren kinderen hebben na de geboorte naast intensieve zorg veel geneesmiddelen nodig. Omdat van veel geneesmiddelen weinig precieze kennis is over de juiste doseringen, de effecten en de bijwerkingen, hebben we onderzoek gedaan naar 5 veel gebruikte geneesmiddelen (paracetamol, fentanyl, fenobarbital, midazolam en doxapram) bestudeerd. De hoeveelheden geneesmiddel konden in hele kleine beetjes bloed worden gemeten en de effecten bestudeerd met voor deze groep geschikte meetinstrumenten. Te vroeg geboren kinderen blijken bij lagere zwangerschapsduur het geneesmiddel langzamer uit het lichaam te verwijderen. Na de geboorte neemt dit toe met de leeftijd van de pasgeborene. Dit vraagt om doseringen die worden aangepast op de zwangerschapsduur, het lichaamsgewicht, en de leeftijd na de geboorte. In deze studie konden verbeterde doseeradviezen worden gegeven voor de onderzochte medicijnen bij te vroeg geboren kinderen. Tot slot is het gelukt om te komen tot goede score systemen om effecten bij te vroeg geboren kinderen te meten, ondanks dat het meten van effecten en bijwerkingen bij te vroeg geboren kinderen zeer complex is.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In dit onderzoek werd vastgesteld dat de dosering van paracetamol, fentanyl, fenobarbital, midazolam en fentanyl bij te vroeg geboren kinderen dient te worden aangepast op basis van zwangerschapsduur, het lichaamsgewicht en leeftijd na geboorte. Te vroeg geboren kinderen blijken bij kortere zwangerschapsduur geneesmiddelen langzamer uit het lichaam te verwijderen. Na de geboorte gaat dit steeds sneller met toenemende leeftijd van de pasgeborene. In deze studie konden verbeterde doseeradviezen worden gegeven voor de onderzochte medicijnen bij te vroeg geboren kinderen.

Daarbij hebben we gekeken naar het effect van de geneesmiddelen. Hoewel dit bij te vroeg geboren kinderen erg ingewikkeld is om te beoordelen, hebben we grote voortuitgang geboekt. Voor paracetamol konden we vaststellen dat signalen van pijn bij te vroeg geboren kinderen verminderen. Voor fentanyl, wat een sterk werkzame pijnstiller is, was dit moelijker vast te stellen. Wel zagen we dat fentanyl geen schadelijke effecten had op de bloeddruk van de kinderen. Te vroeg geboren kinderen die onrustig waren, werden na het geven van midazolam aanzienlijk rustiger. Doxapram wordt gebruikt om de ademhaling te stimuleren bij te vroeg geboren kinderen. Middels een nieuw ontwikkelde computermeting om te zien hoe goed het kind ademt, hebben we laten zien dat doxapram de ademhaling verbetert.

Dit onderzoeksproject levert daarmee een zeer relevante bijdrage aan de bestaande wetenschappelijke bewijsvoering, de huidige doseerrichtlijnen voor te vroeg geboren kinderen en het beoordelen van geneesmiddeleffecten.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het is in dit stadium van het onderzoek nog niet mogelijk een interim analyse uit te voeren en de resultaten aan het publiek te presenteren.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het is in dit stadium van het onderzoek nog niet mogelijk een interim analyse uit te voeren en de resultaten aan het publiek te presenteren.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Approximately 80% of drugs used in critically ill children in the NICU are used off-label. These drugs include compounds with potentially serious side effects and interactions. Recently, population PK/PD modeling and simulation studies enabled the development of evidence based, individualized dosing schemes for children,thus improving drug safety and efficacy. Our innovative, multidisciplinary project aims to develop and implement dosing guidelines for 5 major off-label drugs in preterm infants <1500 grams and <32 weeks and brings together all expertise in this field in the Netherlands. The selection of the 5 drugs was made after a review of the 20 most frequently prescribed drugs in 4 NICU's. Drugs such as antimicrobials with a broad safety spectrum were excluded. Also drugs, such as hydrocortisone, in which dosing is exclusively based on clinical effect, thus limiting the value of PK/PD analysis, were excluded. In addition, vasopressor drugs including epinephrine, dopamine, dobutamine and norepinephrine were excluded because of discussion about the definition of shock in premature infants and the debate if normalization of bloodpressure as a primary endpoint is associated with pharmacokinetic (PK) parameters. This process has resulted in selection of 5 off-label drugs: doxapram, phenobarbital, fentanyl, midazolam, and paracetamol. The European Medicines Agency (EMA) supports the necessity for studies with these drugs. Thusfar, the EMA has agreed on a pediatric investigation plan (PIP) and the granting of a waiver for fentanyl citrate, midazolam hydrochloride and paracetamol.

In this proposal we bring together 4 of the 10 NICU's in the Netherlands (Maastricht, Nijmegen, Rotterdam, Veldhoven) enabling us to enroll 2,000 premature infants over a time period of 2 to 3 years. The investigators of this proposal include experienced clinical researchers, experts in pediatric pharmacology and PK/PD modeling in children, as well as representatives from the Kinderformularium (KF).

In the first phase of our study, we will draft a clinical protocol and apply for medical ethical committee approval. To summarize: parents will be requested - upon admission of their child to the NICU - to give permission to take additional but minimal (200 microlitres) blood samples - once per day, during clinically necessary blood drawing from arterial/central lines or by a heel prick - for the duration of their child's stay in the NICU. At the same time one drop of blood (5microlitres) will be collected on filter paper for Dried Blood Spot (DBS) analysis. Later in the study we will determine serumlevels in DBS and compare these to serumlevels in the other samples. The timing of the bloodsample relating to the timing of drug administration will be noted. The drug dosing, according to guidelines in the KF, the effect of the drugs on clinical endpoints, and all relevant demographic and clinical parameters, will be documented. Data from the Electronic Patient Dossier will be used for analysis of side effects and interactions. In the first 2 years of this study, a large dataset will be compiled on these five drugs. Although this is not the main objective of this study, the design of the study will also allow us to retrospectively analyse the serumlevels of other less commonly used drugs in bloodsamples of the children. The clinical pharmacology department in Nijmegen will analyse serum levels by HPLC and/or LC-MS/MS. The assays necessary for the analysis of phenobarbital, paracetamol, midazolam and its metabolites, and fentanyl are currently available within our research group. Serumlevels of these drugs and the effects on clinical endpoints will be analysed by a postdoc in the LACDR by means of PK/PD modeling, resulting in either validation or adjustment of the existing dosage guidelines as indicated in the KF. These (adjusted) guidelines will subsequently be made available to all neonatologists and others through the KF, the official standard for all pediatricians, thus resulting in implementation.

In the later stages of this study, we will prospectively evaluate these (adapted) guidelines.

Using mass spectrometric analysis, we will determine the levels of the drugs in the DBS papers. For one of these drugs, phenobarbital, a micromethod to measure this drug in DBS by LC-tandem mass spectometry has already been published. Subsequently, we will seek to correlate these levels with the serum levels derived from the in parallel taken blood samples. If successful, this will enable us to validate the DBS analysis as a minimally invasive technique to measure serum levels of these compounds. The technique offers obvious advantages for this very vulnerable patient population: easy storage at room temp, inexpensive material, minimal sample volume of blood, no need for blood transfusions, negligible pain and stress when combined with routine sampling. DBS analysis of all kinds of drugs may in the future be used as a standard.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website