Mobiele menu

Neurodevelopmental outcome after neonatal hypoglycemia: a multi-center randomized controlled trial comparing intensive treatment versus expectant glucose monitoring in 'high risk' newborns.

Projectomschrijving

Ongeveer 25% van alle pasgeborenen heeft een verhoogd risico op het ontstaan van hypoglycemie (een schommelende of te lage bloedsuikerspiegel). In Nederland gaat het jaarlijks om zo’n 40.000 pasgeborenen. Gebrek aan glucose kan de hersens blijvend ernstig beschadigen. Daardoor kunnen problemen ontstaan op het gebied van psyche, motoriek, taal en gedrag. Pasgeborenen met een hoog risico worden onderzocht en zo nodig behandeld. Maar het is niet duidelijk, wat precies een ‘veilige’ glucose concentratie is. Daarom kent de klinische praktijk veel variatie, vooral bij ‘matige’ hypoglycemie. Dit leidt tot zowel over- als onderbehandeling. Wereldwijd worstelen kinderartsen met dit probleem.

Deze studie vergeleek twee behandelstrategieën bij matige hypoglycemie in een studiepopulatie van verder gezonde pasgeborenen > 35 weken en > 2000 gram: een intensieve en een afwachtende behandelstrategie. De studie keek naar de verschillen in psychische en motorische ontwikkeling bij de kinderen als ze 18 maanden oud zijn. En naar de totale kosten voor medische behandeling en ziekenhuisopname tot de leeftijd van 18 maanden. Lange termijn kosten bij blijvende hersenbeschadiging werden niet meegenomen.

De studieresultaten laten zien dat met betrekking tot de psychomotore ontwikkeling een afwachtend beleid niet minder effectief is ten opzichte van een intensieve behandeling bij matige hypoglycemie. Een afwachtende behandeling kan kosten besparen, al was het verschil tussen de groepen niet statistisch significant. Belangrijker echter: de lasten voor de patient kunnen verminderd worden doordat onnodige diagnostische tests en behandelingen vermeden kunnen worden met een afwachtend beleid.

Producten

Titel: Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia
Auteur: Anne A.M.W. van Kempen, M.D., Ph.D., P. Frank Eskes, M.D., Debbie H.G.M. Nuytemans, Johanna H. van der Lee, M.D., Ph.D., Lea M. Dijksman, Ph.D., Nicole R. van Veenendaal, M.D., Flip J.P.C.M. van der Hulst, M.D., Rob M.J. Moonen, M.D., Ph.D., Luc J.I. Zimmermann, M.D., Ph.D., Ellen P. van ’t Verlaat, M.Sc., Minouche van Dongen-van Baal, M.D., Ben A. Semmekrot, M.D., Ph.D., et al., for the HypoEXIT Study Group*
Magazine: N Engl J Med 2020; 382
Link: https://doi.org/10.1056/nejmoa1905593

Verslagen


Eindverslag

Hypoglycemie is een veel voorkomende complicatie bij pasgeborenen. Prematuren, kinderen met een te laag of te hoog gewicht voor de zwangerschapsduur en kinderen van moeders met diabetes hebben een verhoogd risico. Er is onzekerheid over de waarde van een veilige glucose concentratie in de neonatale periode. Dit leidt tot verschillen in screening en behandelingsprotocollen in de huidige klinische praktijk. De HYPO-EXIT studie is een multicenter gerandomiseerde studie, opgezet om het effect te onderzoeken van twee in de dagelijkse praktijk toegepaste behandelingsstrategieën voor neonatale hypoglycemie. De studie is uitgevoerd tussen januari 2008 en december 2012 in 17 Nederlandse ziekenhuizen. Pasgeborenen met een zwangerschapsduur > 35 weken en een geboortegewicht > 2000 gram met een risicofactor voor neonatale hypoglycemie kwamen in aanmerking voor de studie. Pasgeborenen met matige hypoglycemie werden gerandomiseerd voor een intensieve behandelingsstrategie of een afwachtend beleid. In de intensieve behandelingsgroep was het doel om de plasma glucose concentratie zo snel mogelijk > 2,6 mmol/l te krijgen, terwijl het doel in de afwachtende groep een plasma glucose concentratie > 2,0 mmol/l was. Primaire uitkomst was de psychomotore ontwikkeling, getest met een gevalideerde psychologische test (Bayley Scales of Infant Development). De testen werden uitgevoerd door getrainde psychologen op de leeftijd van 18 maanden. Voor de secundaire uitkomst (kosten) werd aan de ouders van kinderen gevraagd om op de leeftijd van 3, 9 en 18 maanden een vragenlijst in te vullen over de gezondheidstoestand van het kind. De resultaten van deze studie zullen gebruikt worden voor de onderbouwing van een praktische richtlijn voor de behandeling van matige hypoglycemie bij verder gezonde pasgeborenen > 35 weken en > 2000 gram.
De HYPO-EXIT studie is een gerandomiseerde gecontroleerde multicenter studie, waarin het effect van twee momenteel gebruikelijke behandelingsstrategieën voor de behandeling van neonatale hypoglycemie wordt onderzocht. Hypoglycemie is een veel voorkomende complicatie bij kinderen met een te laag of te hoog geboortegewicht, prematuren en kinderen van moeders met diabetes. Primaire uitkomst is de psychomotore ontwikkeling op de leeftijd van 18 maanden. De resultaten van deze studie kunnen gebruikt worden voor de ontwikkeling van een evidence based richtlijn voor de behandeling van neonatale hypoglycemie. De studie is gestart op 1 januari 2008 en wordt uitgevoerd in 17 Nederlandse ziekenhuizen. Er is intensief contact met deelnemende ziekenhuizen via telefoon of e-mail. Tussen december 2008 en maart 2009 zijn alle deelnemende centra bezocht voor data-monitoring. Het studie-protocol werd goed gevolgd en de verzamelde data bleken van hoge kwaliteit. Een opvallende bevinding is het grote verschil in incidentie van hypoglycemie in de studie populatie in de participerende centra. De primaire uitkomst is de psychomotore ontwikkeling gemeten met een gevalideerde psychologische test (Bayley Scales of Infant Development). De testen worden uitgevoerd door drie getrainde psychologen als het kind 18 maanden oud is. In de zomer van 2009 is gestart met testen. Voor de secundaire uitkomst (kosten) krijgen de ouders van de kinderen op de leeftijd van 3, 9 en 18 maanden een korte vragenlijst over de gezondheid van hun kind. Eind december 2010 waren meer dan 650 pasgeborenen gerandomiseerd. De psychologische tests verlopen voorspoedig, met een uitval van slechts 7%. Doel is om de inclusie 1 april 2011 af te ronden, zodat de psychologische tests eind 2012 afgerond kunnen worden.

Samenvatting van de aanvraag

Hypoglycemie is het meest voorkomende metabole probleem in de neonatale zorg: ongeveer 25% van alle pasgeborenen heeft een verhoogd risico op het ontstaan van hypoglycemie. In Nederland betreft dit jaarlijks ongeveer 40.000 pasgeborenen. Hypoglycemie kan leiden tot blijvende hersenbeschadiging en daarom worden pasgeborenen met een hoog risico opgenomen, routinematig gescreend en zo nodig behandeld. Er is echter veel controverse over de definitie van een 'veilige' glucose concentratie. De meest gehanteerde grenzen liggen tussen 2.0 en 2.6 mmol/l. Deze onduidelijkheid heeft tot gevolg dat de huidige klinische praktijk een grote variatie kent, vooral in het geval van 'matige' hypoglycemie (glucose 2.0-2.5 mmol/l). Dit leidt zowel tot over- als tot onderbehandeling van pasgeborenen met hypoglycemie. Wereldwijd bestaat er een grote behoefte onder kinderartsen om tot een oplossing te komen voor dit probleem waar zij dagelijks mee geconfronteerd worden. Dit voorstel betreft een een multi-center gerandomizeerde gecontroleerde studie gericht op de vergelijking van twee geaccepteerde behandelstrategieen aan beide uiteinden van het huidige behandelingsspectrum bij 'hoog-risico' pasgeborenen met matige hypoglycemie: een intensieve versus een afwachtende behandelstrategie. Bij de intensieve strategie is het doel de glucose concentratie binnen 3 uur te verhogen tot boven de 2.5 mmol/l door verhogen van de koolhydraatinname d.m.v. orale voeding en/of intraveneuze glucose toediening. Bij de afwachtende strategie is de doelstelling de glucose concentratie boven de 2.0 mmol/l te houden d.m.v. het gebruikelijke opklimmende orale voedingsschema. Primaire uitkomst is de psychomotore ontwikkeling op de leeftijd van 18 maanden. Secundaire uitkomsten zijn kosten voor medische behandeling en ziekenhuisopname tot 18 maanden. De kinderen worden ingedeeld in 4 groepen naar geboortegewicht-voor-zwangerschapsduur en maternale diabetes. Om een verschil van ten minste 7.5 punten (1/2 SD) op de Bayley test te kunnen toetsen (alfa 0.025, Power 0.90) zijn 200 pasgeborenen per groep nodig: 100 in elke behandelingsarm. Derhalve moeten 800 pasgeborenen worden geincludeerd. De economische evaluatie wordt uitgevoerd als een kosten-minimeringsanalyse vanuit het perspectief van de zorgaanbieder. In de eerste 12 maanden worden de patienten gerecruteered. Dit wordt gevolgd door een periode van 6 maanden voor analyse en rapportage van data uit de neonatale periode. De ontwikkelingstesten worden tussen 18 en 30 maanden (projecttijd) uitgevoerd. De laatste 6 maanden zijn voor verdere data analyse en rapportage. Hypoglycemia is the most common metabolic problem in neonatology: around 25% of all newborns are at risk for neonatal hypoglycemia. In the Netherlands this means that around 40.000 newborns are at risk annually. Because hypoglycemia can lead to permanent brain damage, 'high risk' infants for hypoglycemia are admitted, screened and, if necessary, treated. However, there is still much controversy about the definition of a 'safe' plasma glucose concentration. Currently used limits for hypoglycemia vary between 2.0 and 2.6 mmol/l. As a result, current clinical practice varies widely, especially for infants with 'moderate' hypoglycemia (glucose 2.0-2.5 mmol/l). This leads to both over- and undertreatment of hypoglycemic infants. Worldwide pediatricians feel an urgent need to resolve this every-day clinical problem. This proposal is a multi-center randomized controlled trial directed at the comparison of two accepted management strategies at both ends of the current treatment-spectrum of moderate hypoglycemia in 'high risk' newborns: an intensive versus an expectant treatment strategy. In the intensive treatment arm the aim is to increase the glucose concentration >2.5 mmol/l within 3 hours by increasing the carbohydrate intake by oral nutrition and/or intravenous glucose administration. In the expectant arm the aim is to maintain the glucose concentration >2.0 mmol/l by the usual oral nutrition protocol. Primary outcome is neurodevelopment at 18 months. Secondary outcomes are costs for medical treatment and hospital admission until 18 months of age. Infants will be allocated to 4 groups by birth-weight-for-gestational-age and maternal diabetes. To be able to test a difference of 7.5 points (1/2 SD) or more with the Bayley test (alpha 0.025, Power 0.90) power analysis revealed that 200 infants need to be included per group: 100 in each treatment arm. Therefore, a total of 800 infants must be included. The economic evaluation will be performed as a cost-minimisation analysis from a provider perspective. During the first 12 months patients will be recruited for inclusion into the trial. In the next 6 months the data from the neonatal period will be analyzed. Assessment of neurodevelopment will be performed between month 18 and 30 of the project. The last 6 months are for data analysis and report.

Kenmerken

Projectnummer:
94507406
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2008
2013
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. A.A.M.W. van Kempen
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie AMC