BeNeDuctus Trial

DOEL/VRAAGSTELLING Er bestaat zeer veel onduidelijkheid over de optimale behandeling van een persisterende ductus arteriosus (PDA) bij preterme kinderen, met name bij een zwangerschapsduur <28 weken. Uit studies is gebleken dat de actuele wijze van medicamenteuze en/of chirurgische behandeling van een PDA niet heeft geleid tot een afname in het risico op overlijden of ernstige neonatale morbiditeit. Dit impliceert dat deze kinderen mogelijk worden overbehandeld met potentiële iatrogene schade dientengevolge. Een afwachtend beleid ten aanzien van een PDA krijgt steeds meer belangstelling, doch eenduidige bewijsvoering ontbreekt. HYPOTHESE Een afwachtend beleid zonder intentie tot het actief sluiten van een PDA is niet inferieur in vergelijk met vroege sluiting ten aanzien van de gecombineerde uitkomst mortaliteit en/of necrotiserende enterocolitis (NEC) en/of bronchopulmonale dysplasie (BPD) bij vroeggeborenen met een PDA. STUDIE OPZET Multicenter, gerandomiseerde non-inferiority studie STUDIEPOPULATIE Preterme kinderen (<28 weken) met een echografisch bevestigde PDA met een transductale diameter >1.5 mm. INTERVENTIE Afwachtend beleid ten aanzien van een PDA zonder enige intentie tot actieve sluiting. GEBRUIKELIJKE ZORG Conform de actuele lokale richtlijnen zal een PDA medicamenteus worden gesloten met behulp van cyclooxygenase-inhibitoren (COXi), eventueel gevolgd door een chirurgische sluiting. UITKOMSTMATEN De primaire uitkomstmaat is de combinatie van mortaliteit en/of NEC en/of BPD. Secundaire uitkomstmaten zijn de korte termijn gevolgen van hartfalen, optreden van ongewenste effecten gedurende ziekenhuisopname en lange-termijn gevolgen op neurologische ontwikkeling, beoordeeld op een gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar. SAMPLE SIZE BEREKENING Uitgaande van een a priori risico op de primaire uitkomstmaat van 35%, type I fout 5%, power 80% en non-inferiority gedefinieerd als een verschil tussen beide armen <10%, zijn 282 patiënten in beide onderzoeksarmen nodig. KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE/ BUDGET IMPACT ANALYSE Er wordt van uit gegaan dat een afwachtend beleid vanuit maatschappelijk oogpunt kosteneffectief zal zijn met een jaarlijkse besparing van circa €800.000 op grond van een reductie in therapeutische en diagnostische interventies. TIJDPAD Retrospectieve data tonen een jaarlijkse geboorte van 270 vroeggeborenen (<28 weken) met een PDA in Nederland. Uitgaande van een inclusiepercentage van 66% betekent dit met het aantal benodigde inclusies een rekrutering van patiënten gedurende 3,2 jaar (855/270). OBJECTIVE Much controversy exists about the optimal management of a patent ductus arteriosus (PDA) in preterm infants, especially in those born at a gestational age (GA) <28 weeks. Studies have shown that the actual approach with medical and/or surgical treatment of a PDA does not reduce mortality or major neonatal morbidity. This implies that this high risk population might be over-treated with an increased iatrogenic risk of adverse effects related to the used drugs and/or surgery. An expectative approach is gaining interest, although convincing evidence is still lacking. HYPOTHESIS An expectative management (‘watchful waiting’) is not inferior regarding the composite of mortality and/or necrotizing enterocolitis (NEC) and/or bronchopulmonary dysplasia (BPD) in comparison with an early treatment regime in preterm infants with a PDA. STUDY DESIGN Multicenter, randomized, non-inferiority study. STUDY POPULATION Preterm infants (<28 weeks) with an echocardiographically confirmed PDA with a transductal diameter >1.5 mm. INTERVENTION Expectative PDA management is characterized as ‘watchful waiting’. No intervention is initiated with the intention to close a PDA. USUAL CARE A PDA is treated with cyclooxygenase-inhibitors (COXi), which is the actual standard care in preterm infants with GA<28 weeks, and if necessary surgical ligation. OUTCOME MEASURES The primary outcome is the composite of mortality and/or NEC and/or BPD. Secondary outcome parameters are short term sequelae of cardiovascular failure, adverse effects during the stay in the hospital and long-term neurodevelopmental consequences assessed at an corrected age of 2 years. SAMPLE SIZE CALCULATION With an estimated a priori risk for the primary outcome of 35%, type I error 5%, power 80% and non-inferiority, defined as a difference between the arms <10%, a sample size of 282 patients is needed in each arm. COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS/ BUDGET IMPACT ANALYSIS It is anticipated that an expectative PDA management will be cost-effective from a societal perspective with an annual budgetary saving of about €800.000, based on reduction in medical treatments and diagnostics. TIME SCHEDULE Based on retrospective data, about 270 preterm infants (< 28 weeks) will be born annually with a PDA in the Netherlands. With an estimated inclusion rate of 66% the total number of included patients needed will imply recruitment during approximately 3.2 years (855/270).