Collateral damage caused by immunoglobulin gene diversifications in developing lymphocytes and leukemias
Projectomschrijving
Het immuunsysteem voorkomt ziektes door indringers en veranderde eigen cellen op te ruimen. B-cellen en T-cellen herkennen deze ziektebronnen via specifieke receptoren en zorgen ervoor dat ze efficient opgeruimd worden. B-cellen en T-cellen maken een bijna oneindig aantal variaties van deze receptoren. Hiervoor gebruiken ze een genetisch 'knip-en-plak' mechanisme waarmee stukjes van verschillende genen aan elkaar worden gezet. Dit genetisch recombinatie proces wordt
uitgevoerd door het RAG1/2 eiwit complex.
Genetisch knip-en-plak werk
Wij hebben gevonden dat er tijdens dit genetische 'knip-en-plak' werk regelmatig iets fout gaat, bijvoorbeeld omdat RAG1/2 op de verkeerde plekken in het DNA knipt. Deze fouten zouden kunnen leiden tot de vorming van B-cel kankers. Ook hebben wij bestudeert hoe het RAG1/2 complex gereguleerd wordt. Door deze regulatie te beïnvloeden met behulp van medicijnen zouden
we eventueel RAG1/2 kunnen ontregelen en daardoor het ontstaan van nieuwe genetische fouten in B-cel kankers voorkomen. Daarbij zijn we tijdens dit onderzoek te weten gekomen dat B-cellen hun specifieke receptoren kunnen muteren omdat de omstandigheden in de weefsels waar deze cellen zich bevinden (lymfeknopen en de milt) ervoor zorgen dat DNA reparatie
mechanismen op een laag pitje worden gezet. Hierdoor zijn B cellen in staat veel verschillende receptoren te produceren, maar hebben ze tegelijkertijd een verhoogd risico op genetische fouten die tot de vorming van B-cel kankers kunnen leiden.
Producten
Titel: Detection and Visualization of DNA Damage-induced Protein Complexes in Suspension Cell Cultures Using the Proximity Ligation Assay
Auteur: Bahjat, Mahnoush, Bloedjes, Timon A., van der Veen, Amélie, de Wilde, Guus, Maas, Chiel, Guikema, Jeroen E. J.
Magazine: Journal of Visualized Experiments
Link: https://www.jove.com/video/55703/
Auteur: Bahjat, Mahnoush, Bloedjes, Timon A., van der Veen, Amélie, de Wilde, Guus, Maas, Chiel, Guikema, Jeroen E. J.
Magazine: Journal of Visualized Experiments
Link: https://www.jove.com/video/55703/
Titel: ZDHHC11 and ZDHHC11B are critical novel components of the oncogenic MYC-miR-150-MYB network in Burkitt lymphoma
Auteur: Dzikiewicz-Krawczyk, A, Kok, K, Slezak-Prochazka, I, Robertus, J-L, Bruining, J, Tayari, M M, Rutgers, B, de Jong, D, Koerts, J, Seitz, A, Li, J, Tillema, B, Guikema, J E, Nolte, I M, Diepstra, A, Visser, L, Kluiver, J, van den Berg, A
Magazine: Leukemia
Link: https://www.nature.com/articles/leu201794
Auteur: Dzikiewicz-Krawczyk, A, Kok, K, Slezak-Prochazka, I, Robertus, J-L, Bruining, J, Tayari, M M, Rutgers, B, de Jong, D, Koerts, J, Seitz, A, Li, J, Tillema, B, Guikema, J E, Nolte, I M, Diepstra, A, Visser, L, Kluiver, J, van den Berg, A
Magazine: Leukemia
Link: https://www.nature.com/articles/leu201794
Titel: The Complex Interplay between DNA Injury and Repair in Enzymatically Induced Mutagenesis and DNA Damage in B Lymphocytes
Auteur: Bahjat, M. Guikema, Jeroen E. J.
Magazine: International Journal of Molecular Sciences
Auteur: Bahjat, M. Guikema, Jeroen E. J.
Magazine: International Journal of Molecular Sciences
Titel: Computational Model Reveals Limited Correlation between Germinal Center B-Cell Subclone Abundancy and Affinity: Implications for Repertoire Sequencing
Auteur: Reshetova, Polina, van Schaik, Barbera D. C., Klarenbeek, Paul L., Doorenspleet, Marieke E., Esveldt, Rebecca E. E., Tak, Paul-Peter, Guikema, Jeroen E. J., de Vries, Niek, van Kampen, Antoine H. C.
Magazine: Frontiers in Immunology
Auteur: Reshetova, Polina, van Schaik, Barbera D. C., Klarenbeek, Paul L., Doorenspleet, Marieke E., Esveldt, Rebecca E. E., Tak, Paul-Peter, Guikema, Jeroen E. J., de Vries, Niek, van Kampen, Antoine H. C.
Magazine: Frontiers in Immunology
Titel: Chronic lymphocytic leukemia development is accelerated in mice with deficiency of the pro-apoptotic regulator NOXA
Auteur: Slinger, E., Wensveen, F. M., Guikema, J. E., Kater, A. P., Eldering, E.
Magazine: Haematologica
Auteur: Slinger, E., Wensveen, F. M., Guikema, J. E., Kater, A. P., Eldering, E.
Magazine: Haematologica
Titel: B-Lymphoblastic Lymphomas Evolving from Follicular Lymphomas Co-Express Surrogate Light Chains and Mutated Gamma Heavy Chains
Auteur: Slot, Linda M., Hoogeboom, Robbert, Smit, Laura A., Wormhoudt, Thera A.M., Biemond, Bart J., Oud, Monique E.C.M., Schilder-Tol, Esther J.M., Mulder, André B., Jongejan, Aldo, van Kampen, Antoine H.C., Kluin, Philip M., Guikema, Jeroen E.J., Bende, Richard J., van Noesel, Carel J.M.
Magazine: American Journal of Pathology
Auteur: Slot, Linda M., Hoogeboom, Robbert, Smit, Laura A., Wormhoudt, Thera A.M., Biemond, Bart J., Oud, Monique E.C.M., Schilder-Tol, Esther J.M., Mulder, André B., Jongejan, Aldo, van Kampen, Antoine H.C., Kluin, Philip M., Guikema, Jeroen E.J., Bende, Richard J., van Noesel, Carel J.M.
Magazine: American Journal of Pathology
Titel: MYC in diffuse large B-cell lymphoma: always the bad guy?
Auteur: Kersten, M.J. and J. E. Guikema
Magazine: Leukemia and Lymphoma
Auteur: Kersten, M.J. and J. E. Guikema
Magazine: Leukemia and Lymphoma
Titel: A novel chronic lymphocytic leukemia subset expressing mutated IGHV3-7-encoded rheumatoid factor B-cell receptors that are functionally proficient.
Auteur: Hoogeboom R, Wormhoudt TA, Schipperus MR, Langerak AW, Dunn-Walters DK, Guikema JE, Bende RJ, van Noesel CJ
Magazine: Leukemia
Auteur: Hoogeboom R, Wormhoudt TA, Schipperus MR, Langerak AW, Dunn-Walters DK, Guikema JE, Bende RJ, van Noesel CJ
Magazine: Leukemia
Titel: Apurinic/apyrimidinic endonuclease 2 regulates the expansion of germinal centers by protecting against activation-induced cytidine deaminase-independent DNA damage in B cells.
Auteur: • Guikema J. E., Linehan E. K., Esa N., Tsuchimoto D., Nakabeppu Y., Woodland R. T., and C. E. Schrader
Magazine: Journal of Immunology
Auteur: • Guikema J. E., Linehan E. K., Esa N., Tsuchimoto D., Nakabeppu Y., Woodland R. T., and C. E. Schrader
Magazine: Journal of Immunology
Titel: Exploiting the pro-apoptotic function of NOXA as a therapeutic modality in cancer
Auteur: Guikema, Jeroen E, Amiot, Martine, Eldering, Eric
Magazine: Expert Opinion on Therapeutic Targets
Link: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14728222.2017.1349754
Auteur: Guikema, Jeroen E, Amiot, Martine, Eldering, Eric
Magazine: Expert Opinion on Therapeutic Targets
Link: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14728222.2017.1349754
Titel: Aberrantly expressed LGR4 empowers Wnt signaling in multiple myeloma by hijacking osteoblast-derived R-spondins
Auteur: van Andel, Harmen, Ren, Zemin, Koopmans, Iris, Joosten, Sander P. J., Kocemba, Kinga A., de Lau, Wim, Kersten, Marie José, de Bruin, Alexander M., Guikema, Jeroen E. J., Clevers, Hans, Spaargaren, Marcel, Pals, Steven T.
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences USA
Link: http://www.pnas.org/content/114/2/376.long
Auteur: van Andel, Harmen, Ren, Zemin, Koopmans, Iris, Joosten, Sander P. J., Kocemba, Kinga A., de Lau, Wim, Kersten, Marie José, de Bruin, Alexander M., Guikema, Jeroen E. J., Clevers, Hans, Spaargaren, Marcel, Pals, Steven T.
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences USA
Link: http://www.pnas.org/content/114/2/376.long
Titel: The DNA Damage Response Regulates RAG1/2 Expression in Pre–B Cells through ATM-FOXO1 Signaling
Auteur: Ochodnicka-Mackovicova, Katarina, Bahjat, Mahnoush, Maas, Chiel, van der Veen, Amélie, Bloedjes, Timon A., de Bruin, Alexander M., van Andel, Harmen, Schrader, Carol E., Hendriks, Rudi W., Verhoeyen, Els, Bende, Richard J., van Noesel, Carel J. M., Guikema, Jeroen E. J.
Magazine: Journal of Immunology
Auteur: Ochodnicka-Mackovicova, Katarina, Bahjat, Mahnoush, Maas, Chiel, van der Veen, Amélie, Bloedjes, Timon A., de Bruin, Alexander M., van Andel, Harmen, Schrader, Carol E., Hendriks, Rudi W., Verhoeyen, Els, Bende, Richard J., van Noesel, Carel J. M., Guikema, Jeroen E. J.
Magazine: Journal of Immunology
Titel: ATM increased activation-induced cytidine deaminase activity at downstream S regions during class-switch recombination.
Auteur: Khair L., Guikema J. E., Linehan E. K., Ucher A. J., Leus N. G., Ogilvie C., Lou Z., Schrader C. E., and J. Stavnezer
Magazine: Journal of Immunology
Auteur: Khair L., Guikema J. E., Linehan E. K., Ucher A. J., Leus N. G., Ogilvie C., Lou Z., Schrader C. E., and J. Stavnezer
Magazine: Journal of Immunology
Titel: A mutated B cell chronic lymphocytic leukemia subset that recognizes and responds to fungi.
Auteur: Hoogeboom R, van Kessel KP, Hochstenbach F, Wormhoudt TA, Reinten RJ, Wagner K, Kater AP, Guikema JE, Bende RJ, van Noesel CJ
Magazine: Journal of Experimental Medicine
Auteur: Hoogeboom R, van Kessel KP, Hochstenbach F, Wormhoudt TA, Reinten RJ, Wagner K, Kater AP, Guikema JE, Bende RJ, van Noesel CJ
Magazine: Journal of Experimental Medicine
Titel: Chronic lymphocytic leukemia disease is accelerated by APRIL/TACI interaction in the TCL-1 transgenic mouse model
Auteur: Lascano V, Gaudagnoli M, Schot JG, Luijks DM, Guikema JE, Cameron K, Hahne M, Pals ST, Kipps TJ, van Oers MH, Eldering E, Medema JP, Kater AP
Magazine: BLOOD
Auteur: Lascano V, Gaudagnoli M, Schot JG, Luijks DM, Guikema JE, Cameron K, Hahne M, Pals ST, Kipps TJ, van Oers MH, Eldering E, Medema JP, Kater AP
Magazine: BLOOD
Titel: Identification of a novel stereotypic IGHV4-59/IGHJ5-encoded B-cell receptor
subset expressed by various B-cell lymphomas with high affinity rheumatoid factor
Auteur: Bende RJ, Janssen J, Wormhoudt TA, Wagner K, Guikema JE, van Noesel CJ.
Magazine: Haematologica
Auteur: Bende RJ, Janssen J, Wormhoudt TA, Wagner K, Guikema JE, van Noesel CJ.
Magazine: Haematologica
Titel: NF-kB and AKT signaling prevent DNA damage in transformed pre-B cells by suppressing RAG1/2 expression and activity.
Auteur: Ochodnicka-Mackovicova, K., M. Bahjat, T. A. Bloedjes, C. Maas, A. M. de Bruin, R. J. Bende, C. J. M. van Noesel, and J. E. J. Guikema.
Magazine: Blood
Auteur: Ochodnicka-Mackovicova, K., M. Bahjat, T. A. Bloedjes, C. Maas, A. M. de Bruin, R. J. Bende, C. J. M. van Noesel, and J. E. J. Guikema.
Magazine: Blood
Titel: In vitro induction of antibody secretion of primary B-cell chronic lymphocytic leukaemia cells.
Auteur: Hoogeboom R., Reinten R. J., Schot J. J., Guikema J. E., Bende R. J., and C. J. van Noesel
Magazine: Leukemia
Auteur: Hoogeboom R., Reinten R. J., Schot J. J., Guikema J. E., Bende R. J., and C. J. van Noesel
Magazine: Leukemia
Titel: The Base Excision Repair Pathway
Auteur: Carol E. Schrader, Jeroen E.J. Guikema
Auteur: Carol E. Schrader, Jeroen E.J. Guikema
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
B cell leukemias and lymphomas represent the majority of lymphoid neoplasms. The susceptibility of B cells for malignant transformation is related to immunoglobulin gene diversification processes that require DNA breaks. V(D)J recombination in precursor B cells is responsible for the generation of a diverse immunoglobulin repertoire but has also been implicated in recurrent genomic aberrations in acute leukemias and lymphomas.
There are several important unresolved questions:
-How are the targeting and activity of V(D)J recombination regulated in normal and leukemic B cells?
-How do DNA breaks instigated by V(D)J recombination contribute to genomic instability in acute leukemia?
These questions will be addressed using a novel method that I developed to detect DNA double-stranded breaks on a whole-genome scale.
1. I propose to identify and characterize DNA breaks derived from aberrant V(D)J recombination in normal and malignant precursor B cells. I aim to investigate the (epi) genetic characteristics of chromosomal regions sustaining DNA damage from aberrant V(D)J recombination in murine and human model systems using high-throughput technology.
2. I identified a negative feedback loop that restricts the expression and activity of the V(D)J recombination machinery. I will functionally characterize this regulatory circuit, providing potential targets to inhibit aberrant V(D)J recombination.
3. Clinical relapse in acute leukemia is associated with clonal variation, partly due to ongoing aberrant V(D)J recombination; I propose to characterize recurrent DNA breaks in clinical samples from acute leukemia patients, focusing on the relation between DNA breaks and the occurrence and location of acquired genomic alterations upon relapse.
These studies will provide important insights into the V(D)J recombination mechanism and its role in leukemogenesis. Furthermore, it can lead to new prognostic tools and targets to prevent ongoing oncogenic diversification in acute leukemia.