Mobiele menu

Identification of new regulators of integrin function and trafficking

Projectomschrijving

Receptoren

Integrines zijn receptoren die voorkomen op bijna alle cellen van het menselijk lichaam. Zij ontvangen signalen vanuit de
omgeving en gebruiken die om de gedragingen van cellen aan te sturen. Zo reguleren zij onder andere dat cellen op bepaalde
plekken in het lichaam kunnen hechten (adhesie) om een georganiseerde structuur zoals een weefsel te vormen, en dat cellen
door het lichaam kunnen bewegen (migratie). Deze processen zijn onder andere belangrijk voor de embryonale ontwikkeling,
bloedstolling, wond heling, angiogenese (de vorming van bloedvaten), en de bestrijding van infecties door immuuncellen.

Resultaten

In dit project heeft de onderzoeker gekeken naar hoe de werking van integrines zelf wordt gereguleerd door andere eiwitten, en hoe integrines in migrerende cellen worden getransporteerd door de cel. Er zijn een aantal nieuwe factoren en mechanismen gevonden die belangrijk zijn voor integrine functie, en daarmee voor cel adhesie en migratie in het algemeen. Van een aantal van deze mechanismen heeft de onderzoeker verder ook aangetoond dat ze belangrijk zijn voor de regulatie van de bloedvatwand tijdens ontstekingsreacties, en voor angiogenese.

Producten

Titel: Vps3 and Vps8 control integrin trafficking from early to recycling endosomes and regulate integrin-dependent functions
Auteur: Jonker, C. T. H., Galmes, R., Veenendaal, T., ten Brink, C., van der Welle, R. E. N., Liv, N., de Rooij, J., Peden, A. A., van der Sluijs, P., Margadant, C *., Klumperman, J *. (* = equal contribution)
Magazine: Nature Communications

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

Integrins are cell adhesion receptors that connect the extracellular matrix to the cytoskeleton. They are essential for the normal function of most multicellular organisms, and defects or alterations in integrin function are associated with several human pathologies including blistering diseases, bleeding disorders, fibrosis, and cancer. Important mechanisms to control integrin function are allosteric changes to promote integrin affinity for ligand, connection of integrins to the cytoskeleton, and integrin trafficking. Connection to the cytoskeleton reinforces the integrin-ligand interaction, and is essential for all cellular processes that require cytoskeletal contraction, such as cell scattering and migration. Integrin trafficking includes integrin internalization from the plasma membrane (endocytosis), the sorting of internalized integrins in endosomal compartments, and their subsequent degradation or recycling to the plasma membrane. Integrin trafficking is increasingly recognized as pivotal for dynamic cellular processes such as cell migration and the invasion of cancer cells. In addition, it is important for the entry of several viruses into their target cells. However, relatively little is known of the cellular mechanisms and the players involved. In this project, I will first identify new integrin interactors by mass spectrometry. I will then investigate whether these interactors and several other putative integrin regulators affect integrin trafficking and integrin-induced cell scattering, using an automated confocal-based shRNA approach in a unique cell system for integrin function. Subsequently, I will explore the mechanistic basis of this regulation, using a combination of biochemical and cell-biological methods (flow cytometry, internalization and recycling assays, and cell adhesion and migration experiments). The results will lead to the identification of novel regulators of integrin function and trafficking.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91614160
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2014
2018
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. C. Margadant
Verantwoordelijke organisatie:
Nederlands Kanker Instituut