Cerebellar contribution to autism spectrum disorder (ASD): Role of the cerebellum in cognition and social behavior

Projectomschrijving

Ontwikkeling van autisme

Autisme is een frequente neurologische aandoening, gekenmerkt door verminderde cognitieve en sociale vaardigheden en repetitief gedrag. Uit medische studies weten we dat schade aan het cerebellum rond de geboorte sterk gecorreleerd is met de ontwikkeling van autisme. Hier hebben we de mechanismen van deze correlatie onderzocht. We vonden dat schade aan specifieke delen van het cerebellum leidt tot sociale tekorten terwijl andere delen meer betrokken zijn bij repetitief gedrag. We zagen dat de sociale problemen alleen optreden wanneer het cerebellum niet goed functioneert tijdens de ontwikkeling. Cognitieve problemen ontstonden wanneer het cerebellum zowel tijdens de ontwikkeling als in de volwassenheid wordt beschadigd. We hebben ook technieken ontwikkeld om de activiteit van vele hersencellen te meten, waardoor we beter kunnen begrijpen hoe de hersenen werken in gezondheid en ziekte. Ten slotte demonstreren we hoe computermodellen ons kunnen helpen om leerstoornissen te voorspellen.

Computermodel reproduceert experimentele gegevens

In dit onderzoek probeerden we de volgende hypothese te testen: Tijdens de ontwikkeling leveren specifieke cerebellaire zones noodzakelijke activiteit en input aan corresponderende corticale gebieden, inclusief de gebieden die betrokken zijn bij cognitie en sociale interactie. Ten eerste hebben we, door reversibel de cerebellaire activiteit te verstoren, bewijs verkregen dat de hypothese ondersteunt dat vroege schade aan cerebellaire regio's leidt tot ASD-achtige fenotypen. Concreet vonden we dat verstoring van de activiteit van het cerebellum die leidt tot sociale tekorten of repetitief gedrag zeer regionaal specifiek is. We toonden ook aan dat sociale tekorten alleen optreden wanneer het cerebellum tijdens de ontwikkeling wordt verstoord, maar de cognitieve flexibiliteit wordt aangetast wanneer het cerebellum zowel tijdens de ontwikkeling als op volwassen leeftijd wordt beschadigd. Verder toonden de anatomische gegevens aan dat kwab VI en crus I (gebieden die werden geïdentificeerd tijdens het eerste deel van het onderzoek) zijn verbonden met de niet-motorische gebieden zoals pariëtale, prefrontale en anterior cingulate cortices, gebieden die zeer relevant zijn voor cognitieve functies. Om cerebellaire neurale correlaten van cognitie en sociaal gedrag te identificeren, hebben we verschillende technieken ontwikkeld die ons in staat stellen om neuronale activiteit te observeren over een periode van enkele weken in een hoge temporele resolutie.

Met behulp van intravitale (2 foton) beeldvorming, ontdekten we dat granule cellen (een specifieke celpopulatie in het cerebellum) signalen ontwikkelen die de motorprestaties voorspellen tijdens een leertaak. Dit markeerde een paradigmaverschuiving in het begrijpen van cerebellaire codering, omdat we een van de eersten waren die aantoonden dat deze cellen voorspellingen kunnen coderen (een cognitieve functie). Ten slotte hebben we samen met een computationele neurowetenschapper gewerkt aan de ontwikkeling van een computermodel dat experimentele gegevens reproduceert en  motorische stoornissen kan voorspellen op basis van neurale activiteit.

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

The cerebellum is a frequent site of gross and cellular abnormality in autism spectrum disorder (ASD). Adult ASD cerebella show Purkinje cell and deep nuclear cellular alterations. Furthermore, it has been shown that perinatal cerebellar injury increases the risk for autism by 40 fold. These findings suggest a central role for the cerebellum in autism and yet most basic research has focused on the role of the cerebellum in adult motor function. Despite the plethora of anatomical evidence for cerebellar connections with non-motor brain regions, until recently the role of the cerebellum in cognition and social behavior has been an unmapped territory. The findings in patients suggest that cerebellar dysfunction in early life leads to the misprocessing of sensory information. Testing this hypothesis has been difficult, as it requires looking at the activity of cerebellum during cognitive and social tasks. Recently however a technique combining 2-photon microscopy and virtual reality developed by the David Tank laboratory at Princeton University enables us to start addressing questions about cerebellar role in cognition and specifically in ASD. I aim at unraveling the role of cerebellum in cognition and social behavior in ASD by imaging the cerebellum in awake mice performing cognitive and social tasks in virtual reality. I will establish the cerebellar neural correlates for cognitive and social behaviors in wild-type mice and then move to two well established mouse models for autism, namely Shank3 and L7CreTsc1 mutant mice, and compare their cerebellar activity patterns with the wild-type blueprint. With this unique approach I will elucidate the contribution of the cerebellum to cognition investigating the circuitry directly involved in the ASD deficits. This project will yield better insights to both fundamental neural mechanisms guarding cognition and social behavior and to autism, a highly prevalent developmental disorder.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91615098
Looptijd: 100%
2015
2018
Gerelateerde subsidieronde:
Vernieuwingsimpuls Veni 2014 - ZonMw SA
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. P.A. de Zeeuw
Verantwoordelijke organisatie:
Netherlands Institute for Neuroscience