Mobiele menu

Mechanisms of immunoglobulin treatment in relation to clinical response in patients with Guillain-Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

Projectomschrijving

Patiënten met schade aan de zenuwen in armen en benen (polyneuropathie) door een virusinfectie of ontstekingsreacties krijgen vaak intraveneus immunoglobulinen toegediend. Maar niet elke patiënt herstelt daardoor. Dit onderzoek leverde een methode om te voorspellen welke patiënten waarschijnlijk wel en welke niet zullen herstellen met immunoglobilinen. Patiënten bij wie na een kuur in hun bloed slechts een kleine toename van immunoblobulinen valt waar te nemen, herstellen het slechtst. Onderzocht is welke cellen van het afweersysteem door de immunoglobulinen worden beïnvloed. Dat blijken de dendritische cellen en de B-cellen te zijn. Ook worden na een kuur met immunoglobulinen elektrofysiologische veranderingen in de beschadigde zenuwen gevonden die wellicht samenhangen met het herstel.

Producten

Titel: Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome
Auteur: P.A. van Doorn, L. Rits, B.C. Jacobs
Magazine: Lancet Neurology
Titel: IVIG treatment and prognosis in Guillain-Barré syndrome.
Auteur: van Doorn PA, Kuitwaard K, Walgaard C, van Koningsveld R, Ruts L, Jacobs BC
Magazine: Journal of Clinical Immunology
Titel: Treatment for Guillain-Barré syndrome
Auteur: Cornblath DR, Hughes RA
Magazine: Annals of Neurology
Titel: A clinical prognostic scoring system for Guillain-Barré syndrome
Auteur: Rinske van Koningsveld, Ewout W Steyerberg, Richard A C Hughes, Anthony V Swan, Pieter A van Doorn, Bart C Jacobs
Magazine: Lancet Neurology
Titel: Pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin and outcome in Guillain-Barré syndrome.
Auteur: Kuitwaard K, de Gelder J, Tio-Gillen AP, Hop WC, van Gelder T, van Toorenenbergen AW, van Doorn PA, Jacobs BC
Magazine: Annals of Neurology

Verslagen


Eindverslag

Intraveneuze immunoglobuline (IVIg) is een belangrijke therapie voor inflammatoire polyneuropathieën zoals het Guillain-Barré syndroom (GBS) en chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP). Niet alle patiënten herstellen na IVIg echter even goed. Doel van het project was om te voorspellen welke patiënten op IVIg verbeteren en welke effecten van IVIg bijdragen aan dit herstel. Bij het onderzoek werd gebruik gemaakt van gedetaillerde gegevens van patiënten die voorheen werden behandeld met IVIg. Het is dankzij deze gegevens gelukt om een model te maken waarmee bij individule patiënten met GBS het herstel na IVIg nauwkeurig kan worden voorspeld. In het bloed van deze patiënten werd vervolgens de concentratie aan IgG bepaald, de belangrijkste component van IVIg. Daaruit bleek dat de toename van IgG in het bloed na een standaarddosis IVIg tussen patiënten sterk kan verschillen. De GBS patiënten met de kleinste toename van IgG bleken het minst goed te herstellen. Mogelijk was de standaarddosis IVIg voor deze patiënten onvoldoende. In een nieuwe trial zal daarom worden onderzocht of patiënten met de ernstigste vorm van GBS baat hebben bij een extra behandeling met IVIg. Vergelijkbare studies worden nu ook gedaan voor CIDP. IVIg bleek een direct effect te hebben op dendritische cellen en B-cellen welke waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij het remmen van de ontsteking. Kort na de IVIg-behandeling werden bij patiënten ook electrofysiologische veranderingen gevonden van de beschadigde zenuwen die mogelijk samenhangen met het herstel. Welke factoren deze effecten van IVIg verklaren wordt nader onderzocht.

Het project “Werkingsmechanisme van immunoglobulinen behandeling (IVIg) in relatie tot het klinisch herstel bij patiënten met het Guillain-Barré syndroom (GBS) en chronisch inflammatoire polyneuropathie” heeft zich sinds de start in november 2004 voorspoedig kunnen ontwikkelen. Vele van de voorgenomen activiteiten zijn reeds gerealiseerd en sommige hebben geleid tot belangrijke resultaten en nieuwe inzichten.

1. Voorspellen van klinisch herstel bij patiënten met GBS na behandeling met IVIg.
Niet alle patiënten met GBS herstellen na behandeling met IVIg even goed. De mate van herstel wordt waarschijnlijk bepaald door zowel factoren bij de patiënt zelf als de farmacologie van de IVIg, die per patiënt kan verschillen. Om dit multifactoriële proces beter te begrijpen werd eerst vastgesteld welke kenmerken van de patiënt de prognose bepalen. Een database met gedetailleerde klinische gegevens van 388 patiënten met GBS werd gebruikt om de kans op zelfstandig lopen zes maanden na de IVIg te voorspellen. De drie belangrijkste prognostische factoren bleken te zijn: leeftijd, voorafgaande diarree en ernst van de ziekte bij het begin van de behandeling. Met deze kennis werd een model opgesteld waarmee het mogelijk is om bij individuele patiënten de kans op zelfstandig lopen betrouwbaar te voorspellen. De betrouwbaarheid van dit model werd vervolgens bevestigd in een onafhankelijke groep van 374 patiënten met GBS. Om het gebruik van dit model in de klinische praktijk te vergemakkelijken werd de Erasmus MC GBS Outcome Score (EGOS) geconstrueerd. Deze EGOS, die gaat van 1 tot 7, is eenvoudig te berekenen en correspondeert met een kans op weer zelfstandig kunnen lopen van 1 tot 83%. Deze resultaten zijn gepubliceerd in de Lancet Neurology (2007;6:589-594). Dankzij dit model kunnen individuele patiënten en hun familie beter worden geïnformeerd over de prognose. Verder is het nu mogelijk te bepalen welke kenmerken van IVIg het herstel bij patiënten precies beïnvloeden.

2. Bepalen van de farmacokinetiek van de IVIg-behandeling bij patiënten met GBS.
Alle patiënten met GBS worden op dit moment behandeld met hetzelfde regime van IVIg omdat wordt aangenomen dat de farmacokinetiek bij iedereen ongeveer dezelfde is. Deze vooronderstelling is echter nooit eerder onderzocht, terwijl het resultaat van invloed kan zijn op de beste manier van behandeling. Daarom werd een uitgebreide studie verricht naar het beloop van de IgG concentratie in het serum van een grote groep patiënten met GBS die allen dezelfde behandeling met IVIg kregen (2 g per kilogram lichaamsgewicht). De gevonden variatie in de serum IgG concentraties tussen patiënten bleek groter te zijn dan verwacht. Met deze gegevens kon de farmacokinetiek van IVIg per patiënt precies worden berekend. Nog onderzocht moet worden of deze ook is gerelateerd is aan het uiteindelijke klinische herstel.

3. Effect van IVIg behandeling op het functioneren van zenuwuiteinden en neuromusculaire overgang bij GBS.
Experimentele onderzoek heeft aangetoond dat antistoffen tegen gangliosiden van GBS patiënten de uiteinden van zenuwen ernstig kunnen beschadigen en dat deze beschadiging kan worden voorkomen door IVIg. Onbekend is of deze effecten ook optreden bij patiënten met GBS. Dit kan worden onderzocht m.b.v. diverse geavanceerde neurofysiologische technieken. I.s.m. de afdeling Klinisch Neurofysiologie is een protocol opgesteld waarin patiënten direct voor en na de behandeling met IVIg uitvoerig worden getest. Technieken die worden toegepast zijn naast het standaard geleidingsonderzoek en het single fiber EMG, de zogenaamde ‘spierscan’, het multikanaals EMG en ‘threshold tracking’. De studie is intussen van start gegaan en de eerste patiënten zijn reeds gemeten. Doel is om minstens 20 patiënten te onderzoeken.

4. Effect van IVIg op de productie en binding van anti-ganglioside antistoffen.
Het werkingsmechanisme van IVIg bij GBS is nooit precies opgehelderd. In dit project worden diverse mogelijke e

Samenvatting van de aanvraag

Background Intravenous immunoglobulin (IVIg) is an established form of treatment in a spectrum of immune-mediated neuromuscular diseases, including Guillain-Barré syndrome (GBS) and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Most of these diseases are viewed as being caused by pathogenic auto-antibodies to neuromuscular structures, as in the case of GBS directed against gangliosides. Importantly, however, these patients show a variable response to IVIg and the mechanisms by which IVIg exert its therapeutic effects remain unclear. In addition, the use of IVIg is hampered because of potential contaminations, lot-to-lot variation, limitations in supply and high costs. We and others made recent progress in elucidating the pathogenesis of GBS by the development of in vitro and ex vivo functional (bio)assays to study the various effects of anti-ganglioside antibodies. This progress and the availability of large collections of sera and follow-up clinical data renders GBS and CIDP attractive model diseases to assess the pharmaco-kinetics and mechanisms of action of IVIg. Study objective To elucidate the therapeutic working mechanisms of IVIg in GBS and CIDP patients focussing on its effects on anti-ganglioside antibodies in relation to clinical recovery. Collaborations There is a longstanding collaboration between the Depts. Neurology, Immunology and Medical Microbiology (Erasmus MC) and the groups of Dr W.L. van der Pol (UMCU, Utrecht), Dr J.J. Plomp (LUMC, Leiden), Prof H.J. Willison (Southern General Hospital, Glasgow) and Dr N. Yuki (Dokkyo University, Japan). All collaborators are internationally recognised experts on the treatment and pathogenesis of GBS and together cover the range from conducting trials with IVIg, patient-related immunological research to in vitro and ex vivo models. This consortium is unique and mandatory to address the study objective of this project. Patients and materials Pre-treatment and follow-up sera, detailed information on anti-ganglioside antibodies and clinical response to IVIg are available from a large group of GBS patients (N>400) and CIDP patients (N>20). Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) before and after treatment were obtained from a subgroup of GBS patients (N>30). A panel of mouse monoclonal antibodies (MAbs) to different gangliosides is available. Study design Pharmacokinetics of IVIg treatment in relation to clinical recovery will be assessed by determining the IgG levels in the sera described above and comparing these with the clinical database from GBS and CIDP patients. These levels will also be used to determine the effects on titre course of serum anti-ganglioside antibodies in these patients. Rapid effects of IVIg on nerve terminal and neuromuscular junction dysfunction will be de-termined by single fibre electrophysiology before/after IVIg in GBS and CIDP patients. Inhibition of anti-ganglioside antibody mediated effects by IVIg will be assessed by various in vitro and ex vivo (bio)assays using mouse MAbs and purified serum antibodies from GBS and CIDP patients. (Fab)2, Fab and Fc-fragments from these IVIg preparations will be used to investigate the interference with:  binding of anti-ganglioside antibodies using ELISA, the mouse diaphragm-phrenic nerve model and the mouse-human neuroblastoma cell line  complement activation by anti-ganglioside antibodies using similar (bio)assays  α-latroxin-like effect of anti-GQ1b antibodies in mouse diaphragm-phrenic nerve model  blockade of Fc-receptors and inhibition of degranulation and phagocytosis using human granulocytes and a monocytic cell line  down regulation of anti-ganglioside antibody production using stimulated PBMC from healthy controls and GBS and CIDP patients  nerve repair using the rabbit model for anti-ganglioside antibody mediated nerve damage The effects on anti-ganglioside antibodies from GBS/CIDP patients will be compared with the clinical response of these patients to IVIg. Different batches of IVIg will be used to determine the lot-to-lot variation. These results will be used to provide approaches for quality control for IVIg batches and to optimise treatment dose regime of individual patients with GBS and CIDP, and other immune-mediated neuromuscular diseases.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
90700111
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2004
2010
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. B. Jacobs
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC