Mobiele menu

Usher syndroom: mutatie-analyse als basis voor genotype-fenotype correlaties en DNA-diagnostiek

Projectomschrijving

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

Usher syndroom (USH) is een van de meest ernstige sensorische aandoeningen omdat het leidt tot zowel ernstig gehoorverlies alsook verlies van het gezichtsvermogen. In ongeveer de helft van de gevallen komen ook evenwichtsstoornissen voor. Op basis van de klinische kenmerken worden drie typen onderscheiden die op genetische basis onderverdeeld zijn in subtypen. Voor de twee meest voorkomende subtypen, 1B en 2A, zijn de betrokken genen geïdentificeerd, het MYO7A gen, respectievelijk. Hierdoor is DNA-diagnostiek in principe mogelijk voor het merendeel van de patiënten. Zeer recentelijk zijn ook de genen voor USH1C, USH1D en USH3 geïsoleerd. Bij de afdeling KNO, in samenwerking met de afdeling Oogheelkunde van het UMC St Radboud, zijn er uitgebreide klinische studies uitgevoerd bij USH patiënten en DNA van patiënten uit deze studies heeft bijgedragen aan lokalisatie en identificatie van genen betrokken bij USH. De nu reeds unieke beschikbaarheid van gedetailleerde klinische gegevens van een groot deel van de Nijmeegsepatientengroep, maakt deze groep uitermate geschikt voor de analyse van mogelijke genotype-fenotype correlaties. De analyse zal nog uitgebreid worden met funduscopisch onderzoek van de retina. De ontbrekende klinische analysen zullen tijdens het project uitgevoerd worden. Geleidelijk wordt de onderzoekspopulatie van USH patiënten uitgebreid met nieuwe gevallen. Voor een groot deel van de patiënten zijn via mutatie0-analyse in het MYO7A of USH2A gen een of beide oorzakelijke mutaties bekend. Een deel van de niet-gedetecteerde mutaties zijn te verwachten in de vorm van delenties, intronmutaties en promotermutaties. De detectie van dit soort mutaties zal via analyse van het mRNA plaatsvinden. Ok zal mutatie-analyse uitgevoerd worden in de twee genoemde genen bij een 30-tal patiënten die niet bij de eerste analyse ingesloten zijn. Op de totale patientengroep zullen analysen ter identificatie van genotype-fenotype correlaties uitgevoerd worden. Gezien het voorkomen van slechts 3 verschillende mutaties, de variatie van het gehoorvlies en de variatie in de beginleeftijd en progressie van retinitis pigmentosa (RP) in USH2A patiënten wordt met deze groep gestart voor deze analyse. De 3 bekende USH2C families zullen klinisch vergeleken worden met de USH2A patiënten. Bij USH type 1 is er variatie in de evenwichtsproblemen beschreven. Bekeken zal worden of deze variatie gekoppeld is aan bepaalde mutaties. Ook zullen de USH1D patiënten klinisch vergeleken worden met de USH1B patiënten met betrekking tot verloop van de RP en de evenwichtsstoornissen. De beschreven studies zijn een voorwaarde voor de DNA-diagnostiek en adequate genetische counseling voor patiënten met USH. Een overzicht van de in Nederland voorkomende mutaties in genen betrokken bij USH maakt implementatie van efficiënte DNA-diagnostiek mogelijk. Oor patiënten waarin geen bekende mutatie(s) gevonden worden, zullen de bij dat type betrokken genen helemaal getest worden. Hiervoor zal in de nabije toekomst een high-throughput mutatie-screening opgezet worden. De resultaten van dit AGIKO-project zullen leiden tot een protocol voor zowel klinisch als genetisch onderzoek bij patiënten met USH. Het realiseren van een landelijk multidisciplinair referentiepunt voor USH patiënten is een belangrijk oogmerk van dit project.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003222
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2002
2008
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. C.W.R.J. Cremers
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc