Towards defining new chromosomal microdeletion syndromes and a microdeletion map of human malformations and mental retardation
Projectomschrijving
Verstandelijke handicaps (of mentale retardatie) ontstaan vaak door afwijkingen in de chromosomen. Er zijn nieuwe technieken ontwikkeld om zeer gedetailleerd chromosomen in kaart te brengen en ze te onderzoeken op kleine veranderingen. Bijvoorbeeld plaatsen waar stukjes erfelijk materiaal zijn verdwenen of zich juist hebben verdubbeld (micro-deletie en micro-duplicatie). Bijna 400 patiënten met een verstandelijke handicap zijn onderzocht. Daarbij zijn diverse nieuwe micro-duplicaties en micro-deleties ontdekt. Ook zijn er veranderingen in enkele chromosomen gevonden die een verklaring geven voor de verstandelijke handicap van de patiënt. De nieuwe techniek kan worden toegepast bij de klinische diagnostiek van deze vormen van mentale retardatie.
Producten
Auteur: Feenstra I, Fang J, Koolen DA, Siezen A, Evans C, Winter RM, Lees MM, Riegel M, de Vries BB, Van Ravenswaaij CM, Schinzel A.
Magazine: European Journal of Medical Genetics
Auteur: Koolen DA, Sharp AJ, Hurst JA, Firth HV, Knight SJ, Goldenberg A, Saugier-Veber P, Pfundt R, Vissers LE, Destrée A, Grisart B, Rooms L, Van der Aa N, Field M, Hackett A, Bell K, Nowaczyk MJ, Mancini GM, Poddighe PJ, Schwartz CE, Rossi E, De Gregori M, Antonacci-Fulton LL, McLellan MD 2nd, Garrett JM, Wiechert MA, Miner TL, Crosby S, Ciccone R, Willatt L, Rauch A, Zenker M, Aradhya S, Manning MA, Strom TM, Wagenstaller J, Krepischi-Santos AC, Vianna-Morgante AM, Rosenberg C, Price SM, Stewart H
Magazine: Journal of Medical Genetics
Auteur: Vermeer S, Koolen DA, Visser G, Brackel HJ, van der Burgt I, de Leeuw N, Willemsen MA, Sistermans EA, Pfundt R, de Vries BB.
Magazine: Developmental Medicine and Child Neurology
Auteur: van Bon BW, Koolen DA, Borgatti R, Magee A, Garcia-Minaur S, Rooms L, Reardon W, Zollino M, Bonaglia MC, De Gregori M, Novara F, Grasso R, Ciccone R, van Duyvenvoorde HA, Aalbers AM, Guerrini R, Fazzi E, Nillesen WM, McCullough S, Kant SG, Marcelis CL, Pfundt R, de Leeuw N, Smeets D, Sistermans EA, Wit JM, Hamel BC, Brunner HG, Kooy F, Zuffardi O, de Vries BB.
Magazine: Journal of Medical Genetics
Auteur: de Leeuw N, Pfundt R, Koolen DA, Neefs I, Scheltinga I, Mieloo H, Sistermans EA, Nillesen W, Smeets DF, de Vries BB, Knoers NV.
Magazine: Journal of Medical Genetics
Auteur: Koolen DA, Reardon W, Rosser EM, Lacombe D, Hurst JA, Law CJ, Bongers EM, van Ravenswaaij-Arts CM, Leisink MA, van Kessel AG, Veltman JA, de Vries BB.
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Koolen DA, Sistermans EA, Nilessen W, Knight SJ, Regan R, Liu YT, Kooy RF, Rooms L, Romano C, Fichera M, Schinzel A, Baumer A, Anderlid BM, Schoumans J, van Kessel AG, Nordenskjold M, de Vries BB.
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Feenstra I, Koolen DA, Van der Pas J, Hamel BC, Mieloo H, Smeets DF, Van Ravenswaaij CM.
Magazine: European Journal of Medical Genetics
Auteur: de Vries BB, Pfundt R, Leisink M, Koolen DA, Vissers LE, Janssen IM, Reijmersdal S, Nillesen WM, Huys EH, Leeuw N, Smeets D, Sistermans EA, Feuth T, van Ravenswaaij-Arts CM, van Kessel AG, Schoenmakers EF, Brunner HG, Veltman JA.
Magazine: American Journal of Human Genetics
Auteur: Ruiter EM, Koolen DA, Kleefstra T, Nillesen WM, Pfundt R, de Leeuw N, Hamel BC, Brunner HG, Sistermans EA, de Vries BB.
Magazine: Clinical Genetics
Auteur: Kleefstra T, Koolen DA, Nillesen WM, de Leeuw N, Hamel BC, Veltman JA, Sistermans EA, van Bokhoven H, van Ravenswaay C, de Vries BB.
Magazine: American Journal of Medical Genetics A
Auteur: van Bon BW, Koolen DA, Feenstra I, Neefs I, Pfundt R, Smeets DF, de Vries BB.
Magazine: Clinical Dysmorphology
Auteur: Ruiter M, Koolen DA, Pfundt R, de Leeuw N, Klinkers HM, Sistermans EA, Veltman JA, de Vries BB.
Magazine: Clinical Dysmorphology
Auteur: van Bon BW, Koolen DA, Pfundt R, van der Burgt I, de Leeuw N, de Vries BB.
Magazine: American Journal of Medical Genetics A
Auteur: David A. Koolen, Rolph Pfundt, Nicole de Leeuw, Jayne Y. Hehir-Kwa, Willy M. Nillesen, Ineke Neefs, Ine Scheltinga, Erik Sistermans, Dominique Smeets, Han G. Brunner, Ad Geurts van Kessel, Joris A. Veltman, and Bert B.A. de Vries
Magazine: Human Mutation
Auteur: Koolen DA, Knoers NV, Nillesen WM, Slabbers GH, Smeets D, de Leeuw N, Sistermans EA, de Vries BB.
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Koolen DA, Herbergs J, Veltman JA, Pfundt R, van Bokhoven H, Stroink H, Sistermans EA, Brunner HG, Geurts van Kessel A, de Vries BB.
Magazine: Journal of Human Genetics
Auteur: Koolen DA, Vissers LE, Pfundt R, de Leeuw N, Knight SJ, Regan R, Kooy RF, Reyniers E, Romano C, Fichera M, Schinzel A, Baumer A, Anderlid BM, Schoumans J, Knoers NV, van Kessel AG, Sistermans EA, Veltman JA, Brunner HG, de Vries BB.
Magazine: Nature Genetics
Auteur: David A Koolen, Joris A Veltman, Bert BA de Vries
Verslagen
Eindverslag
Verstandelijke handicaps (of mentale retardatie) en aangeboren afwijkingen zijn aanwezig bij 3-5% van de algemene bevolking. In meer dan 50% van de mensen met een verstandelijke handicap ontbreekt een verklarende diagnose. Een verstandelijke handicap kan gezien worden op zich zelf of in combinatie met andere aangeboren afwijkingen in het laatste geval spreekt men van een syndroom. Een diagnose bij het kind met een verstandelijke handicap is van groot belang voor de directe behandeling en zorg van het kind, en de begeleiding en erfelijkheidsadvisering van de betrokken ouders en familieleden.
Al geruime tijd is bekend dat afwijkingen in de chromosomen (= dragers van de erfelijke eigenschappen) een oorzaak kunnen zijn van een verstandelijke handicap. Onderzoek van de chromosomen werd tot voor enige jaren voornamelijk verricht met de licht microsoop (1000 maal vergroting). Recent zijn er nieuwe technieken ontwikkeld waarmee nog nauwkeuriger naar de chromosomen gekeken kunnen worden waaronder de microarray CGH techniek of ‘DNA chip’. Hiermee kunnen de chromosomen thans met een 100.000 maal vergroting onderzocht worden dus weer 100 maal nauwkeuriger dan met de ‘klassieke’ licht microscoop.
Het voornaamste onderdeel van het huidige onderzoeksproject was het toepassen van deze nieuwe en zeer nauwkeurige technieken bij het onderzoek van de chromosomen, ofwel het gehele genoom, bij kinderen met een verstandelijke handicap. Het onderzoek had als hoofddoel te bepalen wat de betekenis is van deze zeer kleine chromosoomafwijkingen die niet met de lichtmicroscoop zijn vast te stellen, zogenaamde microdeleties en microduplicaties, bij het ontstaan van ontwikkelingsachterstand bij kinderen. Ook was het onderzoek gericht om specifieke microdeleties verder te onderzoeken op de klinische betekenis voor het kind met de verstandelijke handicap en te bepalen welke specifieke erfelijke eigenschappen of genen hierbij een rol spelen.
Binnen het project kon bij 9.1% van de 386 onderzochte patiënten met een verstandelijk handicap een microdeletie of duplicatie worden vastgesteld waarmee alsnog een diagnose binnen deze groep patiënten kon worden vastgesteld. Twee nieuwe microdeletie syndromen op de chromosoom locaties 2q22 en 17q21.3 werden binnen het huidige project mede als eerste beschreven en zullen gedurende het verdere AGIKO project zowel klinisch als moleculair nader worden onderzocht.
Daarnaast werden er binnen het AGIKO project ook enkele klinisch interessante nieuwe genoom regio’s gevonden op chromosoom 1p34, 2p15, 5q35 en 12q24 die een verklaring gaven voor de verstandelijke handicap bij de patiënt.
Het grote belang van microdeleties/duplicaties op het genoom bij het ontstaan van verstandelijke handicaps werd aangetoond en diagnostiek naar deze kleine afwijkingen als eerste wereldwijd in de klinische zorg toegepast.
Verstandelijke handicaps (of mentale retardatie) en aangeboren afwijkingen zijn aanwezig bij 3-5% van de algemene bevolking. In meer dan 50% van de mensen met een verstandelijke handicap ontbreekt een verklarende diagnose. Een verstandelijke handicap kan gezien worden op zich zelf of in combinatie met andere aangeboren afwijkingen in het laatste geval spreekt men van een syndroom. Een diagnose bij het kind met een verstandelijke handicap is van groot belang voor de directe behandeling en zorg van het kind, en de begeleiding en erfelijkheidsadvisering van de betrokken ouders en familieleden.
Al geruime tijd is bekend dat afwijkingen in de chromosomen (= dragers van de erfelijke eigenschappen) een oorzaak kunnen zijn van een verstandelijke handicap. Onderzoek van de chromosomen werd tot voor enige jaren voornamelijk verricht met de licht microsoop (1000 maal vergroting). Recent zijn er nieuwe technieken ontwikkeld waarmee nog nauwkeuriger naar de chromosomen gekeken kunnen worden waaronder de microarray CGH techniek of ‘DNA chip’. Hiermee kunnen de chromosomen thans met een 100.000 maal vergroting onderzocht worden dus weer 100 maal nauwkeuriger dan met de ‘klassieke’ licht microscoop.
Het voornaamste onderdeel van het huidige onderzoeksproject was het toepassen van deze nieuwe en zeer nauwkeurige technieken bij het onderzoek van de chromosomen, ofwel het gehele genoom, bij kinderen met een verstandelijke handicap. Het onderzoek had als hoofddoel te bepalen wat de betekenis is van deze zeer kleine chromosoomafwijkingen die niet met de lichtmicroscoop zijn vast te stellen, zogenaamde microdeleties en microduplicaties, bij het ontstaan van ontwikkelingsachterstand bij kinderen. Ook was het onderzoek gericht om specifieke microdeleties verder te onderzoeken op de klinische betekenis voor het kind met de verstandelijke handicap en te bepalen welke specifieke erfelijke eigenschappen of genen hierbij een rol spelen.
Binnen het project kon bij 9.1% van de 386 onderzochte patiënten met een verstandelijk handicap een microdeletie of duplicatie worden vastgesteld waarmee alsnog een diagnose binnen deze groep patiënten kon worden vastgesteld. Twee nieuwe microdeletie syndromen op de chromosoom locaties 2q22 en 17q21.3 werden binnen het huidige project mede als eerste beschreven en zullen gedurende het verdere AGIKO project zowel klinisch als moleculair nader worden onderzocht.
Daarnaast werden er binnen het AGIKO project ook enkele klinisch interessante nieuwe genoom regio’s gevonden op chromosoom 1p34, 2p15, 5q35 en 12q24 die een verklaring gaven voor de verstandelijke handicap bij de patiënt.
Het grote belang van microdeleties/duplicaties op het genoom bij het ontstaan van verstandelijke handicaps werd aangetoond en diagnostiek naar deze kleine afwijkingen als eerste wereldwijd in de klinische zorg toegepast.