The role of the growth hormone-insulin-like growth factor I axis and its interaction with estrogen in chondrocyte differentiation.

Projectomschrijving

Kinderen van wie de lengtegroei achterblijft, kunnen maar deels worden geholpen met de huidige therapie omdat ze daardoor eerder in de puberteit komen en hun groeischijven zich sluiten. In een kweeksysteem van menselijke stamcellen is het effect van diverse (groei)hormonen op de regulatie van de kraakbeencellen in de groeischijf onderzocht en is gekeken naar mogelijke nieuwe therapieën. Dat gebeurde ook met ratten en bij patiëntjes. Zo is meer inzicht gekregen in genetische veranderingen in de ontwikkeling van kraakbeencellen en groeischijf en over de interactie tussen oestrogeen, groeihormonen en signaleringsroutes. Een beoogd groeibevorderend middel (aromatase) had niet het gewenste effect bij ratten. In twee klinische studies bleken nieuwe toedieningswijzen van groeihormonen ook niet het gewenste effect te hebben. De lengte van de kinderen op volwassen leeftijd bleek niet groter dan die van onbehandelde kinderen.

Producten

Titel: Regulation and modulation of growth
Auteur: S.A. van Gool
Titel: High dose growth hormone treatment limited to the prepubertal period in young children with idiopathic short stature does not increase adult height.
Auteur: van Gool S, Kamp G, Odink R, de Muinck Keizer-Schrama S, Delemarre-van de Waal H, Oostdijk W, Wit JM.
Magazine: European Journal of Endocrinology
Titel: Impaired body weight gain and tail length gain after treatment with the aromatase inhibitor exemestane in ale rats.
Auteur: S.A. van Gool, .M. Wit, T. de Schutter, N de Clerck, A.A. Postnov, S. Kremer Hovinga, J. van Doorn, S.J. Veiga, L.M. Garcia-Segura, M. Karperien
Magazine: Hormone Research in paediatrics
Titel: Marginal growth increase, altered bone quality and polycystic ovaries in female prepubertal rats after treatment with the aromatase inhibitor exemestane.
Auteur: van Gool SA, Wit JM, De Schutter T, De Clerck N, Postnov AA, Kremer Hovinga S, van Doorn J, Veiga SJ, Garcia-Segura LM, Karperien M.
Magazine: Hormone Research
Titel: Final height outcome after three years of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in short adolescents with relatively early puberty.
Auteur: van Gool SA, Kamp GA, Visser-van Balen H, Mul D, Waelkens JJ, Jansen M, Verhoeven-Wind L, Delemarre-van de Waal HA, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Leusink G, Roos JC, Wit JM.
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

Verslagen


Eindverslag

Groeistoornissen kunnen een belangrijk klinisch probleem zijn voor kinderen en hun ouders en worden dikwijls gepresenteerd aan de kinderarts. Onze kennis van de regulatie van normale groei en de moleculaire mechanismen die daarvoor nodig zijn is beperkt, evenals ons inzicht in de oorzaken van groei-achterstand in de aanwezigheid van een normale groeihormoon-secretie. Hierdoor wordt de ontwikkeling van nieuwe behandelmogelijkheden voor het vergroten van de eindlengte geremd. De op dit moment beschikbare vormen van behandeling ter vergrotng van de eindlengte hebben als nadeel dat de lengtewinst beperkt wordt door een versnelde puberteitsontwikkeling en daarmee samenhangende versnelde groeischijfsluiting.

Zowel de groeihormoon (GH)-insulin-like growth factor I (IGF-I) as als de oestrogeen-signaleringsroute zijn essentieël voor het normaal verlopen van het groeiproces. De regulatie van de lengtegroei is waarschijnlijk gebaseerd op een gecoördineerd samenspel van (onder andere) deze twee systemen, maar de daaraan ten grondslag liggende moleculaire mechanismen zijn nog grotendeels onopgehelderd.

Het doel van dit De doelstelling van dit project is:
1. Meer kennis vergaren over de rol van GH, IGF-I en oestrogeen in de regulatie van groei in de groeischijf. Hiervoor wordt een modelsysteem bestudeerd van foetale, humane mesenchymale stamcellen (fhMSC) die kunnen differentiëren tot kraakbeen, zoals dat ook gebeurt in de groeischijf ten tijde van groei.
2. Het effect bestuderen van potentieël groeibevorderende therapieën voor kinderen met onbegrepen kleine gestalte (idiopathic short stature-ISS) als alteratief voor de huidige beschikbare vormen van GH-behandeling.

Beide doelstellingen hebben geresulteerd in productieve en voortgaande (internationale) samenwerkingsverbanden en bruikbare conclusies. Het fhMSC model is gebruikt in grootschalige experimenten waarbij moleculaire signaleringspaden zijn geïdentificeerd die betrokken zijn bij kraakbeendifferentiatie. Voor de tweede doelstelling zijn dierstudies en klinische studies verricht. Het effect van aromataseremming en de eventuele bijwerkingen daarvan op de geslachts-, hersen- en botontwikkeling zijn bestudeerd in mannelijke en vrouwelijke ratten. In twee multicenter klinische studies in kinderen met ISS zijn alternatieven voor de conventionele behandeling met groeihormoon geanalyseerd. In een studie werd gekeken naar het effect van een hoge dosis groeihormoon in de periode voorafgaand aan de puberteitsontwikkeling op de lengtegroei van kinderen met ISS. In de tweede studie werden kinderen met ISS en een relatief vroege aanvang van de puberteit behandeld met groeihormoon en een puberteitsremmer (GnRHa), waarmee beoogd werd de puberteitsontwikkeling af te remmen, de periode van groei te verlengen en de groei te bevorderen.

Samenvatting van de aanvraag

Growth disorders are a major concern for patients and their parents, and represent a clinical challenge to health care professionals at all levels. Although genetic aetiologies for isolated growth hormone (GH) deficiency and combined pituitary hormone deficiencies have been elucidated over the last 20 years, our understanding of growth failure in the presence of normal GH secretion remains primitive, which hampers the development of new treatment strategies for children with short stature. Final height gain in currently available therapeutic regimens is restricted by puberty and the associated acceleration of growth plate fusion. An intact GH-Insulin-like growth factor I (IGF-I) system is of pivotal importance for normal growth, but estrogen has also been identified as a major factor. Growth regulation is presumably based on the coordinated interplay between these systems, but the underlying molecular mechanisms are poorly understood. Research in this area has been hampered by the lack of appropriate human models of growth. Our group has developed a new model system using human mesenchymal stem cells (MSC) that are able to differentiate along the chondrogenic lineage, undergoing sequential steps of differentiation in a similar fashion as chondrocytes in the growth plate. This model can be used to study the effects of GH and IGF-I on chondrocyte differentiation in the growth plate and to unravel the interactions with estrogen. Besides this in vitro model, we have also collected human growth plate tissue from children at different (pre)pubertal stages that will be used to validate the findings obtained in the MSC model. The general aim of this project is to elucidate the role of GH in chondrocyte proliferation and hypertrophic differentiation in the MSC model and to determine whether these effects are direct or mediated by IGF-I. The second aim is to study possible mechanisms of interaction between the GH-IGF-I axis and estrogen. The third aim is to validate our findings from the previous experiments in human growth plate tissues of different pubertal stages. Results obtained in this project will increase knowledge about the intricate process of growth regulation at the level of the growth plate and will provide a basis for the rational design of new therapeutic regimens for the treatment of growth disorders.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003392
Looptijd: 100%
2006
2009
Onderdeel van programma:
  • Agiko-stipendia
Gerelateerde subsidieronde:
Agiko najaarsronde 2005
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. J.M. Wit
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center