Receptor tyrosine kinases als nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van kinderen met acute myeloide leukemie

Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker. Tot het begin van de zeventiger jaren gingen de meeste kinderen met AML dood, slechts 5% leefde nog vijf jaar na diagnose. Sindsdien is er veel bereikt in de behandeling van kinderen met AML. Inmiddels leeft 50-60% van de kinderen met AML 5 jaar na de diagnose nog. Deze vooruitgang is bereikt door het steeds verder intensiveren van de behandeling met chemotherapie. Dit heeft ook nadelen, 5-10% van de kinderen gaat tijdens de behandeling dood als gevolg van bijwerkingen van de behandeling. Bovendien heeft meer dan de helft van de kinderen die overleeft, last van lange termijn effecten van de behandeling.
We willen meer kinderen genezen met minder bijwerkingen op korte en lange termijn. Om dit te bereiken moeten er nieuwe behandelingsstrategieën ontwikkeld worden. Recent zijn mutaties in tyrosine kinase receptoren, zoals KIT en FLT3, in AML cellen beschreven. Deze mutaties hebben mogelijk prognostische betekenis én vormen een nieuw aangrijpingspunt voor nieuwe geneesmiddelen.
In dit project wilden wij in kinder AML nieuwe FLT3 en KIT mutaties identificeren, de prevalentie en prognostische relevantie beschrijven van FLT3 en KIT mutaties, onderzoek doen naar de gevoeligheid voor tyrosine kinase remmers in vitro en resistentie mechanismen tegen de tyrosine kinase remmer imatinib onderzoeken. Wij vonden geen tot nog toe onbekende mutaties in FLT3 en KIT. De prognostische betekenis van de al beschreven FLT3 mutaties is al bekend. Om de prognostische betekenis van KIT mutaties in kinderen met core-binding factor AML te beschrijven zal het aantal onderzochte monsters uitgebreid worden. De meeste AML monsters waren relatief ongevoelig in vitro voor de tyrosine kinase remmer SU11657. FLT3 en KIT gemuteerde monsters waren gevoeliger voor SU11657 dan niet gemuteerde monsters. In de patiënten zonder FLT3 of KIT mutatie, waren monsters met veel KIT receptor expressie gevoeliger dan monsters met een lage KIT expressie. Duidelijk is dus dat niet alleen kinderen met bekende mutaties in FLT3 en KIT mogelijk voordeel kunnen hebben bij behandeling met SU11657.
De langdurig aan imatinib blootgestelde Kas+ cellijn was 10x ongevoeliger voor imatinib dan de niet imatinib blootgestelde Kas- cellijn. Deze resistente Kasumi-1 cellijn was ook resistent geworden was voor de tyrosine kinase remmers SU11657 en dasatinib. Een oorzaak voor de resistentie werd tot nog toe niet gevonden. Er was geen verworven KIT mutatie, de KIT expressie was niet toegenomen, de expressie en functie van de drug efflux pompen P-gp, MRP en BCRP was niet toegenomen. Wij zijn van plan een micro-array analyse te doen waarin we de Kas- en Kas+ cellijn vergelijken wat betreft gen expressie. Mogelijk dat hiermee een nieuw imatinib resistentie mechanisme geïdentificeerd wordt.
In de komende jaren zal klinisch onderzoek met tyrosine kinase remmers laten zien welke patiënten hiervan profiteren en waardoor deze response veroorzaakt wordt. Uiteindelijk is de hoop dat hiermee de prognose van kinderen met AML verbeterd kan worden.