Mobiele menu

Genetics of ovarian ageing

Projectomschrijving

De leeftijd waarop een vrouw in de menopauze komt, heeft een grote invloed op haar vruchtbaarheid en algemene gezondheid. Het fysiologische mechanisme dat ten grondslag ligt aan veroudering van de  eierstokken  en  daarmee  het  bepalen  van  de  menopauzeleeftijd is grotendeels  onbekend,  maar wordt voor een groot deel door genetische factoren bepaald. In  dit  project  richten  wij  ons  op  de  identificatie van  genetische  varianten  die  geassocieerd  zijn  met normale, late en vroege eierstokveroudering. De resultaten van ons onderzoek dragen bij aan de ontwikkeling van preventie en behandelmogelijkheden van menopauzegerelateerde vruchtbaarheids- en gezondheidsproblemen. 

Producten

Titel: Meta-analyses identify 13 loci associated with age at menopause and highlight DNA repair and immune pathways.
Auteur: Stolk L et al.
Magazine: Nature Genetics
Titel: Interactions between genetic variants in AMH and AMHR2 may modify age at natural menopause
Auteur: Braem MG, Voorhuis M, van der Schouw YT, Peeters PH, Schouten LJ, Eijkemans MJ, Broekmans FJ, Onland-Moret NC.
Magazine: PLoS ONE
Titel: Genes involved in initial follicle recruitment may be associated with age at menopause.
Auteur: Voorhuis M, Broekmans FJ, Fauser BC, Onland-Moret NC, van der Schouw YT.
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Titel: The association of CGG repeats in the FMR1 gene and timing of natural menopause
Auteur: Voorhuis M, Onland-Moret NC, Fauser BC, Ploos van Amstel HK, van der Schouw YT, Broekmans FJ.
Magazine: Human Reproduction
Titel: Genetics of ovarian ageing
Auteur: M. Voorhuis

Verslagen


Eindverslag

De leeftijd waarop een vrouw in de overgang komt heeft een grote invloed op haar vruchtbaarheid en algemene gezondheid. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan veroudering van de eierstokken en daarmee het bepalen van de overgangsleeftijd is echter grotendeels onbekend. Wel is bekend dat de overgangsleeftijd erfelijk is en deels wordt bepaald door genetische factoren.

De gemiddelde leeftijd waarop een vrouw in de overgang komt is ongeveer 51 jaar, maar de spreiding is groot, met een leeftijd variërend tussen de 40 en 60 jaar. Van alle vrouwen komt 1% extreem vroeg in de overgang (voor het 40ste levensjaar). Vooral voor vrouwen die vroeg in de overgang komen heeft dit dus ernstige gevolgen voor de vruchtbaarheid, maar ook voor de algemene gezondheid (o.a. botontkalking en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten).

De studies in dit project zijn gericht op de identificatie van genen die de eierstokveroudering en daarmee de overgang beïnvloeden. Daarvoor zijn verschillende genetische onderzoeken verricht in ruim 3600 vrouwen met een normale overgangsleeftijd en in 800 vrouwen met een vervroegde overgang. In deze studies is een aantal genetische varianten gevonden die een rol spelen in de overgangsleeftijd. Hoewel de precieze rol van deze genen op de overgang nog onduidelijk is, brengt ons dit mogelijk weer een stapje dichterbij om de biologische mechanismen van de overgang te ontrafelen.

Uiteindelijk dragen de resultaten van ons onderzoek in de toekomst bij aan de ontwikkeling van preventie en behandelmogelijkheden van vruchtbaarheids- en gezondheidsproblemen die gerelateerd zijn aan de overgang.

Samenvatting van de aanvraag

In the last decades the interest in the mechanisms behind ovarian ageing and the timing of natural menopause has increased since menopause has great implications for women’s fertility and health. The age at natural menopause amongst women varies widely between 40 to 60 years of age. Genetic factors have proven to play a major role in determining this variation in menopausal age as demonstrated in several twin and sib-pair studies. Identifying genetic markers for (early) age at menopause may provide us with tools for predicting a woman’s reproductive lifespan and could help in the development of individualised preventive management strategies of (early loss of) fertility. Additionally, because timing of menopause is an important risk factor for several health risks like cardiovascular disease, osteoporosis and breast and ovarian cancer, knowing the genetic determinants of these risk factors might give insights in the mechanisms involved in the development of these health risks. Eventually, this will benefit measures of early detection and possible medical or lifestyle interventions as part of preventive management of these menopause related diseases and health risks. The identification of genetic variants associated with (early) ovarian ageing and thereby infertility and consequences for health later in life, constitutes the core of this project. The ultimate aim is to unravel the genetic mechanisms that dictate the rate of ovarian ageing for an individual woman. In the past decade, genetic studies in relatively small cohorts of natural menopausal women were performed using candidate gene and genome-wide approaches, including both linkage mapping and association designs. Although a number of genetic variants have been discovered in association with age at natural menopause, the proportion of the genetic variation that can be explained by the genetic variants consistently associated with age at menopause is small and results are inconclusive. Additional data is therefore urgently needed. The overall aim of this PhD project is to identify genetic variants involved in timing of natural menopause and to assess their relation in infertility and menopause-related health risks. For this purpose we will use several genetic approaches that each primarily aim at different specific genetic variants. First, we will conduct a genome-wide association study (GWAS) in a large cohort of women with idiopathic primary ovarian insufficiency (POI, i.e. menopause before 40 years of age). POI can be considered an extreme form of ovarian ageing and will improve the probability of identifying genetic factors dictating the ovarian ageing process. Second, because it is likely that complex traits are influenced not through single genetic variants alone, but particularly through gene-gene and gene-environment we will conduct gene-gene interaction analyses in both the POI GWAS-data and in candidate genes associated with timing of natural menopause. The third study focuses on triple CGG repeats on the FMR1 gene in association with timing of menopause. It is known that permutations (55-200 repeats) and intermediate (45-54 repeats) triple CGG repeats are associated with early ovarian ageing (i.e. POI). Still, it is unknown whether variation in the number of CGG repeats in the intermediate and permutation range, also contributes to the variation of timing of natural menopause. Therefore, we will investigate the association between the number of CGG repeats in the large Prospect EPIC cohort of women with a known age at menopause. Finally, the role of genetic variants associated with timing of menopause will be studied in relation to fertility and menopause-related health risks like coronary heart disease (CHD) and breast- and ovarian cancer. By using different approaches in our search for genetic factors underlying timing of menopause, we expect to add knowledge to the understanding of the physiological mechanisms behind ovarian ageing.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003575
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2011
2013
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. F.J.M. Broekmans
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Utrecht