Mobiele menu

Fenotypische variatie en correlatie tussen genotype en fenotype bij patienten met vanishing white matter

Projectomschrijving

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

"Leukoencephalopathy with Vanishing White Matter" (VWM) is één van de meest voorkomende aandoeningen van de witte stof van de hersenen bij kinderen, met een geschatte dragerfrekwentie van 1:100 in Nederland. De initiële diagnose wordt gesteld op basis van een typisch klinisch beeld (bestaande uit een chronisch en episodisch verslechterend neurologisch beeld, waarbij de episodes van snelle achteruitgang vooral door koorts uitgelokt worden) en bevindingen bij MRI scans van de hersenen (bestaande uit diffuse wittestofafwijkingen en progressief verdwijnen van de afwijkende witte stof). Onze groep heeft in 2001/2002 gevonden dat de ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in de genen die coderen voor de vijf subunits van het zogenaamde eIF2B complex. Dit complex is belangrijk bij het reguleren van de eiwitsynthese onder verschillende condities (mn. ook temperatuurstress) en het vervult een cruciale rol in de initiatiestap van dit proces. Het vervult deze rol in alle cellen van het lichaam. Het is daarom verrassend dat mutaties in eIF2B zo specifiek de witte stof in de hersenen lijken te treffen. Nu genetisch onderzoek verricht kan worden naar mutaties in eIF2B, ook onder atypische patiënten, blijkt het fenotype van VWM veel breder dan gedacht, variërend van aanwezigheid van aangeboren afwijkingen en overlijden binnen enkele maanden na de geboorte tot het bijna volledig ontbreken van symptomen bij volwassenen. Ook hebben we onlangs ontdekt dat naast de hersenen ook andere organen aangetast kunnen zijn (ogen, lever, pancreas, nieren). In de ernstige gevallen is er altijd sprake van aminozuurveranderingen in de eIF2B subunits op zeer geconserveerde plekken, terwijl bij de hele milde gevallen altijd verandering van een niet geconserveerd aminozuur in de grootste subunit van eIF2B betrokken is. Dit suggereert een genotype-fenotype correlatie, maar onderzoek naar deze correlatie is nog niet verricht. In ons onderzoek stellen wij voor de klinische gegevens van patiënten te inventariseren via vragenlijsten. Wij zullen de gevolgen van VWM mutaties op de functie van eIF2B bestuderen d.m.v een serie van verschillende biochemische en cel biologische technieken. Wij zullen de aard en localisatie van de mutaties bij patiënten bestuderen en de aanwezigheid van eventueel bijkomende polymorfismen in betreffende genen. We hebben materiaal van veel patiënten met verschillende VWM mutaties en hebben de expertise, binnen onze groep en via bestaande samenwerkingen, om de verschillende assays uit te voeren. De uitkomsten van dit onderzoek zullen meer inzicht verschaffen in de relatie genotype-eIF2B functie-fenotype. Daarmee zal een beter voorspelling van de ernst van de ziekte mogelijk zijn in een vroeg stadium van de ziekte, hetgeen van belang is bij het plannen van de klinische zorg van VWM patiënten. Daarnaast zal het onderzoek een beter inzicht verschaffen in de pathofysiologische mechanismen van de ziekte. Het uiteindelijke doel van ons onderzoek is te komen tot betere rationele therapeutische strategieën. Inzicht in de pathofysiologie van de ziekte is daar een essentiële voorwaarde bij.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003308
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2004
2008
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. M.S. Knaap
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie VUmc