De adenosine-receptor als nieuw farmacologisch aangrijpingspunt in de behandeling van sepsis
Projectomschrijving
Sepsis, ook bloedvergiftiging genoemd, is een veelvoorkomende aandoening met grote kans op overlijden. Dit is de reden om op zoek te gaan naar nieuwe behandelingsmogelijkheden.Adenosine is een stof die onder stressvolle situaties, zoals bij zuurstofgebrek of een ernstige ontsteking, vrijkomt. Hogere adenosineconcentraties werken beschermend tegen verdere schade. Bij patiënten met bloedvergiftiging en shock is zelfs een 20-voudige stijging van de adenosineconcentratie waargenomen. Adenosine is in het bloed moeilijk aan te tonen, doordat het snel door de cel wordt opgenomen en omgezet. De onderzoekers hebben een methode ontwikkeld waardoor het mogelijk is adenosine in het bloed te kunnen meten door gebruik te maken van remmers van het adenosinemetabolisme. De onderzoekers hebben bij de mens vastgesteld hoe tijdens de ontstekingsreactie het adenosinemetabolisme verandert. Behandeling met een medicijn dat de adenosineconcentratie verder doet stijgen (dipyridamol) leidt tot een meer uitgesproken anti-ontstekingsreactie en snelle daling van de ontstekingstimulerende eiwitten. Of deze stijging in adenosineconcentratie ook zorgt voor een afname in ontstekingsgeïnduceerde celschade, wordt onderzocht.
Producten
Titel: In vivo evidence against a role for adenosine in the exercise pressor reflex in humans.
Auteur: Riksen NP, van Ginneken EE, van den Broek PH, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Journal of Applied Physiology
Auteur: Riksen NP, van Ginneken EE, van den Broek PH, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Journal of Applied Physiology
Titel: Human in vivo research on the vascular effects of adenosine
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Yellon D, Smits P
Magazine: European Journal of Pharmacology
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Yellon D, Smits P
Magazine: European Journal of Pharmacology
Titel: Modulation of innate immunity by adenosine receptor stimulation.
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Magazine: Shock
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Magazine: Shock
Titel: Augmented hyperaemia and reduced tissue injury in response to ischaemia in subjects with the 34C > T variant of the AMPD1 gene
Auteur: Riksen NP, Franke B, Oyen WJ, Borm GF, van den Broek P, Boerman OC, Smits P,Rongen GA
Magazine: European Heart Journal
Auteur: Riksen NP, Franke B, Oyen WJ, Borm GF, van den Broek P, Boerman OC, Smits P,Rongen GA
Magazine: European Heart Journal
Titel: Acute elevation of plasma non-esterified fatty acids increases pulse wave velocity and induces peripheral vasodilation in humans in vivo
Auteur: Riksen NP, Bosselaar M, Bakker SJ, Heine RJ, Rongen GA, Tack CJ, Smits P
Magazine: Clinical Science
Auteur: Riksen NP, Bosselaar M, Bakker SJ, Heine RJ, Rongen GA, Tack CJ, Smits P
Magazine: Clinical Science
Titel: Endotoxemia-induced inflammation and the effect on the human brain.
Auteur: van den Boogaard M, Ramakers BP, van Alfen N, van der Werf SP, Fick WF, Hoedemaekers CW, Verbeek MM, Schoonhoven L, van der Hoeven JG, Pickkers P
Magazine: Critical Care
Auteur: van den Boogaard M, Ramakers BP, van Alfen N, van der Werf SP, Fick WF, Hoedemaekers CW, Verbeek MM, Schoonhoven L, van der Hoeven JG, Pickkers P
Magazine: Critical Care
Titel: Ischaemic preconditioning: from molecular characterisation to clinical application--part II.
Auteur: Riksen NP, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Netherlands Journal of Medicine
Auteur: Riksen NP, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Netherlands Journal of Medicine
Titel: Measurement of the endogenous adenosine concentration in humans in vivo:methodological considerations
Auteur: Ramakers BP, Pickkers P, Deussen A, Rongen GA, van den Broek P, van der Hoeven JG, Smits P, Riksen NP
Magazine: Current Drug Metabolism
Auteur: Ramakers BP, Pickkers P, Deussen A, Rongen GA, van den Broek P, van der Hoeven JG, Smits P, Riksen NP
Magazine: Current Drug Metabolism
Titel: The nonspecific anti-inflammatory therapy with methotrexate for patients with chronic heart failure
Auteur: Riksen NP, Smits P, Rongen GA
Magazine: American Heart Journal
Auteur: Riksen NP, Smits P, Rongen GA
Magazine: American Heart Journal
Titel: Erythropoietin: ready for prime-time cardioprotection
Auteur: Riksen NP, Hausenloy DJ, Yellon DM
Magazine: Trends in Pharmacological Sciences
Auteur: Riksen NP, Hausenloy DJ, Yellon DM
Magazine: Trends in Pharmacological Sciences
Titel: The 22G>A polymorphism in the adenosine deaminase gene impairs catalytic function but does not affect reactive hyperaemia in humans in vivo
Auteur: Riksen NP, Franke B, van den Broek P, Naber M, Smits P, Rongen GA
Magazine: Pharmacogenetics and Genomics
Auteur: Riksen NP, Franke B, van den Broek P, Naber M, Smits P, Rongen GA
Magazine: Pharmacogenetics and Genomics
Titel: Functional and genetic evidence that the Mal/TIRAP allele variant 180L has been selected by providing protection against septic shock.
Auteur: Ferwerda B, Alonso S, Banahan K, McCall MB, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ramakers BP, Mouktaroudi M, Fain PR, Izagirre N, Syafruddin D, Cristea T, Mockenhaupt FP, Troye-Blomberg M, Kumpf O, Maiga B, Dolo A, Doumbo O, Sundaresan S, Bedu-Addo G, van Crevel R, Hamann L, Oh DY, Schumann RR, Joosten LA, de la Rúa C, Sauerwein R, Drenth JP, Kullberg BJ, van der Ven AJ, Hill AV, Pickkers P, van der Meer JW, O'Neill LA, Netea MG
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences USA
Auteur: Ferwerda B, Alonso S, Banahan K, McCall MB, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ramakers BP, Mouktaroudi M, Fain PR, Izagirre N, Syafruddin D, Cristea T, Mockenhaupt FP, Troye-Blomberg M, Kumpf O, Maiga B, Dolo A, Doumbo O, Sundaresan S, Bedu-Addo G, van Crevel R, Hamann L, Oh DY, Schumann RR, Joosten LA, de la Rúa C, Sauerwein R, Drenth JP, Kullberg BJ, van der Ven AJ, Hill AV, Pickkers P, van der Meer JW, O'Neill LA, Netea MG
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences USA
Titel: Wake up and smell the coffee: yet another no go for cardiac patients? : editorial to "caffeinated coffee blunts the myocardial protective effects of statins against ischemia-reperfusion injury in the rat" by Ye et al.
Auteur: Riksen NP, Hausenloy DJ, Yellon DM
Magazine: Cardiovascular Drugs and Therapy
Auteur: Riksen NP, Hausenloy DJ, Yellon DM
Magazine: Cardiovascular Drugs and Therapy
Titel: Annexin A5 scintigraphy of forearm as a novel in vivo model of skeletal muscle preconditioning in humans
Auteur: Rongen GA, Oyen WJ, Ramakers BP, Riksen NP, Boerman OC, Steinmetz N, Smits P
Magazine: Circulation
Auteur: Rongen GA, Oyen WJ, Ramakers BP, Riksen NP, Boerman OC, Steinmetz N, Smits P
Magazine: Circulation
Titel: Enhanced cellular adenosine uptake limits adenosine receptor stimulation in patients with hyperhomocysteinemia
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Boers GH, Blom HJ, van den Broek PH, Smits P
Magazine: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Boers GH, Blom HJ, van den Broek PH, Smits P
Magazine: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology
Titel: The effect of adenosine receptor agonists on cytokine release by human mononuclear cells depends on the specific Toll-like receptor subtype used for stimulation.
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, Rongen GA, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, Rongen GA, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Titel: Reduced adenosine receptor stimulation as a pathogenic factor in hyperhomocysteinemia
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Blom HJ, Boers GH, Smits P.
Magazine: Clinical Chemistry and Laboratory Medicine
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Blom HJ, Boers GH, Smits P.
Magazine: Clinical Chemistry and Laboratory Medicine
Titel: Oral therapy with dipyridamole limits ischemia-reperfusion injury in humans
Auteur: Riksen NP, Oyen WJ, Ramakers BP, Van den Broek PH, Engbersen R, Boerman OC,Smits P, Rongen GA.
Magazine: Clinical Pharmacology and Therapeutics
Auteur: Riksen NP, Oyen WJ, Ramakers BP, Van den Broek PH, Engbersen R, Boerman OC,Smits P, Rongen GA.
Magazine: Clinical Pharmacology and Therapeutics
Titel: Ischaemic preconditioning: from molecular characterisation to clinical application--part I.
Auteur: Riksen NP, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Netherlands Journal of Medicine
Auteur: Riksen NP, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Netherlands Journal of Medicine
Titel: Dipyridamole augments the antiinflammatory response during human endotoxemia.
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, Stal TH, Heemskerk S, van den Broek P, Peters WH, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P
Magazine: Critical Care
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, Stal TH, Heemskerk S, van den Broek P, Peters WH, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P
Magazine: Critical Care
Titel: Circulating adenosine increases during human experimental endotoxemia but blockade of its receptor does not influence the immune response and subsequent organ injury.
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, van den Broek P, Franke B, Peters WH, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Magazine: Critical Care
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, van den Broek P, Franke B, Peters WH, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Magazine: Critical Care
Titel: How systemic inflammation modulates adenosine metabolism and adenosine receptor expression in humans in vivo
Auteur: Ramakers BP, Wever KE, Kox M, van den Broek PH, Mbuyi F, Rongen G, Masereeuw R, van der Hoeven JG, Smits P, Riksen NP, Pickkers P
Magazine: Critical Care Medicine
Auteur: Ramakers BP, Wever KE, Kox M, van den Broek PH, Mbuyi F, Rongen G, Masereeuw R, van der Hoeven JG, Smits P, Riksen NP, Pickkers P
Magazine: Critical Care Medicine
Titel: Adenosine-mediated attenuation of the innate immune response for only those who need it? The tailored potential of pentoxifylline.
Auteur: Ramakers BP, Pickkers P
Magazine: Shock
Auteur: Ramakers BP, Pickkers P
Magazine: Shock
Titel: DNA methylation status is not impaired in treated cystathionine beta-synthase (CBS) deficient patients
Auteur: Heil SG, Riksen NP, Boers GH, Smulders Y, Blom HJ
Magazine: Molecular Genetics and Metabolism
Auteur: Heil SG, Riksen NP, Boers GH, Smulders Y, Blom HJ
Magazine: Molecular Genetics and Metabolism
Titel: Effect of the 34C>T variant in the AMPD1 gene on the clinical response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: comment on the article by
Wessels et al.
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Smits P, van Riel P, Barrera P
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Smits P, van Riel P, Barrera P
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Titel: The 1976C>T polymorphism in the adenosine A2A receptor gene does not affect the vasodilator response to adenosine in humans in vivo
Auteur: Riksen NP, Franke B, van den Broek P, Smits P, Rongen GA
Magazine: Pharmacogenetics and Genomics
Auteur: Riksen NP, Franke B, van den Broek P, Smits P, Rongen GA
Magazine: Pharmacogenetics and Genomics
Titel: The effect of adenosine receptor agonists on cytokine release by human mononuclear cells depends on the specific Toll-like receptor subtype used for stimulation.
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, Rongen GA, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P
Magazine: Cytokine
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, Rongen GA, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P
Magazine: Cytokine
Titel: Functional heterogeneity and differential priming of circulating neutrophils in human experimental endotoxemia.
Auteur: Pillay J, Ramakers BP, Kamp VM, Loi AL, Lam SW, Hietbrink F, Leenen LP, Tool AT, Pickkers P, Koenderman L.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Auteur: Pillay J, Ramakers BP, Kamp VM, Loi AL, Lam SW, Hietbrink F, Leenen LP, Tool AT, Pickkers P, Koenderman L.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Titel: Interplay between the acute inflammatory response and heart rate variability in healthy human volunteers
Auteur: Kox M, Ramakers BP, Pompe JC, van der Hoeven JG,Hoedemaekers CW, Pickkers P
Magazine: Shock
Auteur: Kox M, Ramakers BP, Pompe JC, van der Hoeven JG,Hoedemaekers CW, Pickkers P
Magazine: Shock
Titel: Dipyridamole augments the anti-inflammatory response
during human endotoxemia.
Auteur: Bart P Ramakers, Niels P Riksen, Thijmen H Stal, Suzanne Heemskerk, Petra van den Broek, Wilbert HM Peters, Johannes G van der Hoeven, Paul Smits and Peter Pickkers
Magazine: Critical Care
Auteur: Bart P Ramakers, Niels P Riksen, Thijmen H Stal, Suzanne Heemskerk, Petra van den Broek, Wilbert HM Peters, Johannes G van der Hoeven, Paul Smits and Peter Pickkers
Magazine: Critical Care
Titel: Potential role for adenosine in the pathogenesis of the vascular complications of
hyperhomocysteinemia
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Blom HJ, Russel FG, Boers GH, Smits P
Magazine: Cardiovascular Research
Auteur: Riksen NP, Rongen GA, Blom HJ, Russel FG, Boers GH, Smits P
Magazine: Cardiovascular Research
Titel: Methotrexate modulates the kinetics of adenosine in humans in vivo
Auteur: Riksen NP, Barrera P, van den Broek PH, van Riel PL, Smits P, Rongen GA
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Riksen NP, Barrera P, van den Broek PH, van Riel PL, Smits P, Rongen GA
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Caffeine prevents protection in two human models of ischemic preconditioning
Auteur: Riksen NP, Zhou Z, Oyen WJ, Jaspers R, Ramakers BP, Brouwer RM, Boerman OC, Steinmetz N, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Journal of the American College of Cardiology
Auteur: Riksen NP, Zhou Z, Oyen WJ, Jaspers R, Ramakers BP, Brouwer RM, Boerman OC, Steinmetz N, Smits P, Rongen GA.
Magazine: Journal of the American College of Cardiology
Titel: Protective effects of adenosine A2A agonist during hemorrhagic shock: a simple intervention may result in a complex response
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Magazine: Critical Care Medicine
Auteur: Ramakers BP, Riksen NP, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P.
Magazine: Critical Care Medicine
Titel: Dipyridamole enhances ischaemia-induced reactive hyperaemia by increased adenosine receptor stimulation.
Auteur: Meijer P, Wouters CW, van den Broek PH, Scheffer GJ, Riksen NP, Smits P, Rongen GA
Magazine: British Journal of Pharmacology
Auteur: Meijer P, Wouters CW, van den Broek PH, Scheffer GJ, Riksen NP, Smits P, Rongen GA
Magazine: British Journal of Pharmacology
Titel: Adenosine in health and disease
Auteur: N.P. Riksen
Auteur: N.P. Riksen
Titel: Adenosine and Immunomodulation
Auteur: B.P.C. Ramakers
Auteur: B.P.C. Ramakers
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
Ondanks het gebruik van antimicrobiële middelen en maximaal ondersteunende therapie gaat sepsis nog steeds gepaard met een hoge mortaliteit. Bij sepsis is er sprake van een gegeneraliseerde inflammatoire reactie op een lokale infectie. Dit zogenaamde Systemic Inflammatory Response Syndrome gaat gepaard met een stijging van pro-inflammatoire cytokinen, die onder meer aanleiding geven tot vaatverwijding, oedeem, en meervoudig orgaanfalen. Vanwege de slechte prognose van sepsis is het van groot belang om nieuwe aangrijpingspunten voor farmacotherapie te identificeren. Dierexperimenteel onderzoek suggereert dat de adenosine-receptor een interessant nieuw aangrijpingspunt vormt.
Adenosine is een afbraakprodukt van ATP dat met name vrijkomt uit de cel bij ischemie/hypoxie. Bij septische shock is zelfs een 20-voudige stijging van de adenosineconcentratie waargenomen. Deze verhoogde concentratie resulteert in stimulatie van de adenosine-A2-receptor waardoor de inflammatoire response van ontstekingscellen wordt geremd. Daarnaast leidt stimulatie van de adenosine-A1-receptor ertoe dat weefsel minder gevoelig wordt voor ischemische schade. Door het anti-inflammatoire effect en het protectief effect t.a.v. celschade maakt adenosine in feite deel uit van een negatief terugkoppelingsmechanisme waardoor te sterke weefselschade wordt voorkomen. Farmacologische beïnvloeding van het adenosine-receptor-systeem zou de prognose van sepsis dus kunnen verbeteren.
Bovengenoemd concept berust op dierexperimentele gegevens en op in-vitro-data. Er is echter vrijwel géén kennis beschikbaar over de anti-inflammatoire en weefsel-protectieve effecten van adenosine bij de mens in-vivo. Indien het beschreven concept ook van toepassing is op de in-vivo pathofysiologie van sepsis, dan kan dat resulteren in een vermindering van de morbiditeit en mortaliteit van sepsis op de Intensive Care.
In dit AGIKO-project staat de volgende hypothese centraal: Stimulatie van de adenosinereceptor bij sepsis leidt tot een remming van de inflammatoire respons (via de adenosine-A2-receptor) en beperkt tevens de schadelijke effecten van inflammatie in de weefsels (via de adenosine-A1-receptor). Op deze wijze kan het beloop, de morbiditeit (orgaanschade) en mortaliteit van sepsis gunstig worden beïnvloed.
De hypothese zal getoetst worden door de in-vivo respons op endotoxine/LPS te kwantificeren bij gezonde vrijwilligers die vóórbehandeld zijn met placebo, coffeïne (antagonist van de adenosinereceptor) of dipyridamol (remmer van het nucleosidetransport). Er zal nauwkeurig worden gemeten hoe farmacologische modulatie van het adenosine-receptor-systeem de hemodynamische en inflammatoire respons beïnvloedt (hemodynamiek, koorts, leucocytose, cytokinenrespons), en of hierdoor ook de weefselschade wordt beïnvloed (vasculair, renaal en hepatisch). In het LPS-infusiemodel kan weefselschade gekwantificeerd worden middels meting van endotheel-functie, van noradrenalinegevoeligheid, en van de plasma- en urineconcentraties van glutathion-S-transferase (lever- en nierschade).
Bovengenoemde interventiestudie bij gezonde proefpersonen beoogt de effecten van farmacologische modulatie van het adenosine-receptor-systeem te bestuderen. Parallel hieraan zal ook het belang van genetische variaties in het adenosine-receptor-systeem worden bestudeerd. Daartoe zullen gedurende het AGIKO-project bij 100 opeenvolgende patiënten met sepsis belangrijke polymorfismen in het adenosine-receptor-systeem worden vastgelegd (polymorfisme van de adenosine-A2-receptor en van het AMP-deaminase). Zodoende kan vastgesteld worden of de adenosine-hypothese ook geldig is ten aanzien van genetische determinanten van het adenosine-receptor-systeem.
Tot slot zal parallel aan de in-vivo experimenten de adenosine-hypothese verder verfijnd worden door ex-vivo en in-vitro onderzoek. Dit deel van het project richt zich met name op de manier waarop modulatie van de adenosinereceptor de inflammatoire respons beperkt. Deze studies concentreren zich op beïnvloeding van de volgende pathofysiologische mechanismen: pro-anti-inflammatoire cytokinenbalans, stimulatie en remming van de verschillende Toll-like receptoren, en meting van de expressie van Toll-like receptoren, suppressors of cytokine signalling (SOCS) en van T-regulatory cells.
Samenvattend zal na afronding van het huidige project duidelijk zijn of, en zo ja hoe, stimulatie van de adenosinereceptor bij de mens in-vivo de inflammatoire respons en de resulterende weefselschade beperkt. Tevens zal duidelijk worden via welke cellulaire mechanismen adenosine de pro-inflammatoire respons afremt, en of polymorfismen binnen het adenosine-receptor-systeem het klinisch beloop bij sepsis-patiënten beïnvloedt.