Clinical and molecular characterization of childhood cancer susceptibility syndromes

Projectomschrijving

Producten

Titel: Novel RUNX1 mutations in familial platelet disorder with enhanced risk for acute myeloid leukemia: clues for improved identification of the FPD/AML syndrome.
Auteur: M C J Jongmans 1, R P Kuiper 1, C L Carmichae l2,3, E J Wilkins 2, N Dors 4, A Carmagnac 2, A Y N Schouten-van Meeteren 4, X Li 5,6, M Stankovic 5,6, E Kamping 1, H Bengtsson 7, E Schoenmakers 1, A Geurts van Kessel 1, P M Hoogerbrugge 8, C N Hahn 5,6, P P Brons 8, H Scott 2,3,5,6,9 and N Hoogerbrugge 1,9 1 Dept. of Human Genetics, Radboud University Nijmegen Medical Center 2 Dept. of Molecular Medicine, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI), Melbourne 3 Dept.of Medical Bio
Magazine: Leukemia
Titel: Noonan syndrome, the SOS1 gene and embryonal rhabdomyosarcoma.
Auteur: Marjolijn C.J. Jongmans1, Peter M. Hoogerbrugge2, Linda Hilkens1, Uta Flucke3, Ineke van der Burgt1, Kees Noordam4, Martina Ruiterkamp-Versteeg1, Helger G. Yntema1, Willy M. Nillesen1, Marjolijn J. L. Ligtenberg1, Ad Geurts van Kessel1, Roland P. Kuiper1, Nicoline Hoogerbrugge1 Departments of Human Genetics1, Pediatric Hemato-oncology2,Pathology3, and Pediatric Endocrinology4, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands
Magazine: Genes, Chromosomes and Cancer
Titel: Revertant somatic mosaicism by mitotic recombination in dyskeratosis congenita.
Auteur: Jongmans MC, Verwiel ET, Heijdra Y, Vulliamy T, Kamping EJ, Hehir-Kwa JY, Bongers EM, Pfundt R, van Emst L, van Leeuwen FN, van Gassen KL, Geurts van Kessel A, Dokal I, Hoogerbrugge N, Ligtenberg MJ, Kuiper RP.
Magazine: American Journal of Human Genetics
Titel: Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation.
Auteur: Jongmans MC, van der Burgt I, Hoogerbrugge PM, Noordam K, Yntema HG, Nillesen WM, Kuiper RP, Ligtenberg MJ, van Kessel AG, van Krieken JH, Kiemeney LA, Hoogerbrugge N.
Magazine: European Journal of Human Genetics
Titel: Improving the clinical and molecular recognition of pediatric cancer predisposition
Auteur: Marjolijn Jongmans Promotoren: Prof. dr. N. Hoogerbrugge en Prof. dr. P.M. Hoogerbrugge Copromotoren: Dr. R.P. Kuiper en Dr. M.J.L. Ligtenberg Prof. dr. P.M. Hoogerbrugge is werkzaam op de afdeling kinderoncologie van het Radboudumc, Nijmegen de andere auteurs zijn werkzaam op de afdeling Genetica, RadboudUMC, Nijmegen. Dr. M.J.L. Ligtenberg is tevens verbonden aan de afdeling pathologie van het RadboudUMC.

Verslagen


Eindverslag

INTRODUCTIE: De oorzaak van de meeste maligniteiten op de kinderleeftijd is niet bekend. Men vermoed dat een zeker mate van genetische predispositie een rol speelt, gezien een toename van het Relatieve Risico (RR; 1.1-1.8) bij eerste-graads familieleden van kinderen die kanker ontwikkelden. In specifieke subgroepen van paediatrische maligniteiten is betrokkenheid van een genetische factor waarschijnlijk, omdat er een toegenomen incidentie bestaat van phenotypische afwijkingen bij kinderen met kanker. Daarnaast is er ook een toegenomen incidentie van kanker op de kinderleeftijd binnen diverse erfelijke syndromen. Onderzoek heeft aangetoond dat bij 8% van de kinderen met een maligniteit sprake is van een additionele congenitale malformatie. Deze correlatie is duidelijker bij kinderen met solide tumoren dan bij kinderen met leukemie, en is het hoogst bij kinderen met neonatale tumoren (~30%). Deze percentages liggen duidelijk hoger dan in de algemene populatie (1%), en benadrukken dat constitutionele afwijkingen mogelijk een relatie hebben met het optreden van kinderkanker. Kinderen met kanker en een congenitale afwijking hebben mogelijk deleties of duplicaties in het genoom, die gedetecteerd kunnen worden middels de “whole genome SNP array” techniek. Om die reden kan toepassen van deze techniek bij deze kinderen leiden tot de detectie van nieuwe kanker gerelateerde genen.
DOEL: Toepassen van de “whole genome SNP array” techniek om nieuwe kanker gerelateerde genen te ontdekken bij (1) kinderen met een maligniteit en een aangeboren afwijking en (2) bij kinderen met een bekend tumor predispositie malformatie syndroom.
RESULTATEN: Na evaluatie van de medische dossiers van meer dan 600 patiënten met kanker op de kinderleeftijd, hebben wij tot nu 28 patiënten kunnen selecteren die aan onze inclusie criteria voldoen. DNA van deze patiënten is geanalyseerd middels whole genome SNP array. Bij twee patiënten, een meisje met acute lymfatische leukemie en polysyndactylie van de tenen en een meisje met een embryonaal rhabdomyosarcoom en een congenitale hartafwijking, werden genetische kopienummer veranderingen aangetoond. Op dit moment zijn we deze veranderingen nader aan het onderzoeken om de causale relatie met de maligniteiten en de aangeboren afwijkingen aan te tonen. Bij een derde patiënt, met acute myeloide leukemie (AML) en thrombocytopenie, vonden we een intragene duplicatie in het RUNX1 gen. Kiembaan veranderingen in dit gen veroorzaken het ”Familiair gestoorde plaatjes syndroom met een verhoogd risico op AML (FPD/AML)” Hoewel RUNX1 niet een ‘nieuw’ kanker gerelateerd gen is, toont deze bevinding aan dat SNP array een nuttige techniek is om deze genen op te sporen. Daarnaast toont onze bevinding dat sequentie analyse alleen niet volstaat om veranderingen in RUNX1 op te sporen.
Met betrekking tot ons tweede doel is onze aandacht met name uitgegaan naar het Noonan syndroom (NS). We hebben een heterozygote SOS1 kiembaan mutatie aangetoond bij een jongen met NS en een embryonaal rhabdomyosarcoom, Vervolgens zagen we homozygotie van deze mutatie in de tumor van deze jongen. Dit is een opvallende bevinding, omdat SOS1 beschouwd wordt als een NS gen zonder oncogene capaciteiten. We zullen nu het mechanisme bestuderen dat geresulteerd heeft in homozygotie in de tumor. Daarnaast hebben we sequentieanalyse verricht van SOS1 in DNA geïsoleerd uit 21 embryonale rhabdomyosarcomen.
Om meer te leren over de incidentie van maligniteiten binnen het NS, hebben we het optreden van kanker in kaart gebracht voor alle NS patiënten waarbij een PTPN11 mutatie werd aangetoond in ons laboratorium voor DNA diagnostiek. We hebben 313 patiënten kunnen includeren en 16 maligniteiten geobserveerd. Op dit moment zijn we deze data aan het analyseren. Daarbij zullen we de correlatie onderzoeken tussen het optreden van kanker en specifieke mutaties in PTPN11. Ons doel is om uiteindelijk richtlijnen te formuleren m.b.t. exacte risico getallen en of er reden is om

Samenvatting van de aanvraag

INTRODUCTION: At present, the etiology of most childhood malignancies is unknown. Based on an overall increase in the Standard Incidence Ratio (SIR; 1.1-1.8) of first-degree relatives in the population of children with malignancies, a certain degree of genetic predisposition is anticipated. In specific subgroups of childhood malignancies hereditary factors appear to be likely, since there is a higher incidence of phenotypic abnormalities present in children with malignancies, and an increased incidence of childhood malignancies, is seen in children with various congenital malformation syndromes. Recently it was established that 8% of the children with a malignancy suffer from an additional congenital malformation syndrome. This coincidence is higher in children with solid tumors than in those with leukemia, and is highest in children with neonatal tumors (~30%). These percentages are significantly higher than the 1 % observed in the general population, and strongly underline the notion that constitutional anomalies may be associated with the occurrence of pediatric malignancies. Since patients with a malignancy and a congenital malformation syndrome are likely to exhibit genomic anomalies (microdeletions and/or duplications) that are within the limits of detection by microarray-based comparative genomic hybridization (arrayCGH) array, such patients are particularly well-suited for the discovery of novel cancer-predisposing genes. We have, as one of a few groups worldwide, developed and validated a human whole genome tiling resolution BAC microarray (‘32k set’) for the efficient detection of sub-microscopic anomalies. Here we propose to apply our whole genome arrayCGH technology to the identification of novel candidate genes in children with a malignancy and one or more phenotypic abnormalities. Typical examples of known congenital malformation syndromes that co-incide with a relatively high risk for childhood cancer are Noonan syndrome, Costello syndrome and Cardio-Facio-Cutaneous (CFC) syndrome. The most prominent malignancies associated with these malformation syndromes are neuroblastoma, rhabdomyosarcoma and leukemia (juvenile myelo-monocytic leukemia, JMML). Very recently, it was shown that a considerable proportion of these syndromes is due to mutations in genes that act in the ras proto-oncogene signaling pathway, i.e., PTPN11 and KRAS (Noonan syndrome), HRAS (Costello syndrome), and BRAF and KRAS (CFC syndrome). However, in 50% of the patients with Noonan syndrome, such mutations could not be found. Probably, other genes operating within the ras-signaling pathway are affected in these as yet unresolved cases. Similarly, some children with an inherited mutation in a ras pathway gene might have only a limited number of abnormalities that do not allow for a confident syndrome diagnosis. In addition to the ras signaling pathway, other oncogenetic pathways are associated with congenital malformation syndromes, for example the tumor suppressor gene Wilms Tumor1 (WT1). Here we propose to perform a mutation scan, searching for novel genes in known and unknown oncogenetic pathways. These scans will be performed in children with a malignancy and one or more congenital phenotypic abnormalities. RELEVANCE: The identification of known and novel cancer-predisposing genes, as suggested in this proposal, will significantly improve diagnostic possibilities for children with a malignancy. In particular, the establishment of a correlation between a molecular defect and the risk to develop cancer will enable us to develop comprehensive cancer preventive programs within families of children with a malignancy. A firm genetic diagnosis will allow genetic counseling within families and may answer questions concerning the risk to develop malignancies in other children within such families.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003419
Looptijd: 100%
2007
2011
Onderdeel van programma:
  • Agiko-stipendia
Gerelateerde subsidieronde:
Agiko najaarsronde 2006
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. N. Hoogerbrugge
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc