Mobiele menu

Clinical and molecular characterization of autosomal recessively inherited non-Friedreich cerebellar ataxias

Projectomschrijving

Weke-delen tumoren zitten vaak in spieren, pezen, vetweefsel, bloedvaten, lymfevaten, zenuwen en weefsels rondom gewrichten. Ongeveer de helft van de weke-delen tumoren ontstaat in de ledematen, meestal in de benen. De tumorcellen bevinden zich dikwijls in een sponsachtige omgeving (de extracellulaire matrix) en lijken nogal veel op elkaar. Omdat het voor het beloop van de tumor en voor therapie belangrijk is te weten wat de herkomst van de tumorcellen is, wordt steeds vaker gebruik gemaakt van genetisch onderzoek. Een aantal tumoren heeft typische veranderingen in het erfelijk materiaal. Het lijkt erop dat de samenstelling van de extracellulaire matrix kenmerkend is voor specifieke tumortypen en het stadium waarin de tumor zich bevindt. Er is een aantal eigenschappen van de extracellulaire matrix gevonden dat goed gebruikt kan worden bij de diagnose van deze weke-delen tumoren.

Producten

Titel: Massively parallel sequencing of ataxia genes after array-based enrichment.
Auteur: Hoischen A, Gilissen C, Arts P, Wieskamp N, van der Vliet W, Vermeer S, Steehouwer M, de Vries P, Meijer R, Seiqueros J, Knoers NV, Buckley MF, Scheffer H, Veltman JA.
Magazine: Human Mutation
Titel: Targeted Next-Generation Sequencing of a 12.5 Mb Homozygous Region Reveals ANO10 Mutations in Patients with Autosomal-Recessive cerebellar ataxia .
Auteur: Vermeer S, Hoischen A, Meijer RP, Gilissen G, Neveling K, Wieskamp N, de Brouwer A, Koenig M, AnheimM, Assoum M, Drouot N, Todorovic S, Milic-Rasic V, Lochmuller H, Stevanin G, GoizetC, David A, Durr A, Brice A, Kremer B,4 van de Warrenburg BP, Schijvenaars MV, Heister A, Kwint M, Arts P, van der Wijst J, VeltmanJ, Kamsteeg E-J, Scheffer H, Knoers NV
Magazine: American Journal of Human Genetics
Titel: Design and Validation of a Conformation Sensitive Capillary Electrophoresis-Based Mutation Scanning System and Automated Data Analysis of the More than 15 kbp-Spanning Coding Sequence of the SACS Gene.
Auteur: Vermeer S, Meijer RPP, Hofste TGJ, Bodmer D, Bosgoed EAJ, Cremers FPM, Kremer BHP, Knoers NVAM, Scheffer H.
Magazine: Journal of Molecular Diagnostics
Titel: ARSACS in the Dutch population: a frequent cause of early-onset cerebellar ataxia
Auteur: Sascha Vermeer, Rowdy P.P. Meijer, Benjamin J. Pijl, Janneke Timmermans, Johannes R.M. Cruysberg, Maaike M. Bos, Helenius J. Schelhaas, Bart P.C. van de Warrenburg, Nine V.A.M. Knoers, Hans Scheffer, Berry Kremer
Magazine: Neurogenetics
Titel: Cerebellar ataxia and congenital disorder of glycosylation Ia (CDG-Ia) with normal routine CDG screening
Auteur: Vermeer S, Kremer HP, Leijten QH, Scheffer H, Matthijs G, Wevers RA, Knoers NA, Morava E, Lefeber DJ.
Magazine: Journal of Neurology
Titel: ARSACS in the Dutch population: A frequent cause of early onset cerebellar ataxia
Titel: The Ataxia Protein Sacsin - Workshop 1
Titel: ARSACS in the Netherlands: A frequent cause of early onset cerebellar ataxia.
Titel: The identification of novel SACS mutations in a cohort of Dutch patients with spinocerebellar ataxia with polyneuropathy indicates a substantial underdiagnosis of ARSACS.
Titel: Klinisch en Genetisch onderzoek van EOCA

Verslagen


Eindverslag

Met het project getiteld “Klinische en moleculaire typering van autosomaal recessief overervende non-Friedreich cerebellaire ataxieën” hebben we Nederlandse patiënten met het zeldzame neurodegeneratieve ziektebeeld ARSACS (autosomaal recessieve spastisch ataxie van Charlevoix-Saguenay) kunnen opsporen. In totaal hebben we 23 Nederlandse patiënten afkomstig uit 15 verschillende families kunnen ontdekken. Door veel ARSACS patiënten uitgebreid neurologisch te onderzoeken hebben we een uniform klinisch beeld van ARSACS in de Nederlandse populatie gekregen. Nu DNA onderzoek naar het hele SACS gen dat betrokken is bij ARSACS in Nederland wordt gedaan verwachten we meer ARSACS patiënten op te sporen. Daarnaast hebben we een nieuw gen ontdekt dat betrokken is bij een autosomaal recessieve cerebellaire ataxie met oogbewegingstoornissen en neuronopathie in een Nederlandse familie. In een familie uit Belgrado, Servië, werd in dit zelfde gen ook een verandering gevonden die samenhangt met het ziektebeeld. Het ziektebeeld lijkt vergelijkbaar met dat van de Nederlandse familie, met als bijkomende kenmerk een achterstand in de mentale ontwikkeling. Aanvullend onderzoek naar de functie van het gen en het hierdoor gecodeerde eiwit en de relatie met het ziektebeeld wordt momenteel verricht . DNA’s van patiënten buiten Nederland met een vergelijkbaar fenotype worden verzameld voor mutatie analyse van het nieuwe gen om zo meer patiënten op te kunnen sporen.

Samenvatting van de aanvraag

The autosomal recessive cerebellar ataxias constitute a heterogeneous group of progressive neurodegenerative disorders, characterized by cerebellar degeneration, pyramidal and extrapyramidal features, and variable peripheral nerve degeneration. In contrast to the well-defined clinical-genetic classification of the autosomal dominant cerebellar disorders, little is known about the genetics of recessive ataxias. Although several disease genes for recessive ataxias have been identified in recent years, among which the frataxin gene for Friedreich ataxia and genes for a few other recessive ataxias, the currently identified mutations explain relatively few cases of recessive ataxia only. A substantial number of patients apparently has a different genetic disorder. This is especially true for the autosomal recessive non-Friedreich early-onset cerebellar ataxias (NF-EOCAs). These disorders have an estimated prevalence in the Netherlands of 5 per 100,000 individuals. In patients with NF-EOCA, the (spino)cerebellar ataxia starts at a young age, deteriorates over the years, and leads to severe disability later in life. Currently these diseases are untreatable. Moreover, a clear diagnosis of NF-EOCA can not be made in most patients, and therefore counseling on the course of the disease is usually not feasible. In addition, genetic counseling of the frequently encountered apparently sporadic cases is impossible. Through this project we aim to fill the gap in our knowledge of genetic causes of recessive NF-EOCA, to increase our molecular-genetic diagnostic tools for these disorders, and to improve the efficiency of the diagnostic approach of ataxia patients, by identification of additional disease genes and by correlating molecular findings to the clinical phenotypes. The research will focus on the following key objectives: 1) Identification of novel genes for recessive NF-EOCA. Since most families are small, classical linkage analysis to localize these genes is not feasible. We propose an identity by descent (IBD) haplotype sharing or homozygosity mapping approach in families with a certain degree of consanguinity, as an alternative way to identify the genes involved. The presence of shared or homozygous haplotypes in affected individuals reveals the genomic localization of the disease gene in the particular subgroup of patients. Preliminary results of such a study in a single EOCA family highlight the feasibility of this approach, since a homozygous haplotype encompassing approximately 3 Mb of genomic sequence and harboring a number of interesting candidate genes has been identified. To further increase the power of the haplotype analysis, we will subgroup patients on the basis of clinical and neurophysiological criteria, and on protein profiles in the cerebrospinal fluid as determined by novel proteomic technologies. The localization of the recessive ataxia-causing genes will be a starting point for gene-identification strategies within these subgroups of patients. Candidate genes will be selected on criteria such as expression pattern, known functional domains, possible physiological function of their gene products, etc, and screened for mutations, not only in the families used for gene-mapping, but in our entire cohort of patients with NF-EOCA. 2) Determination of possible genotype-phenotype correlations. To this end, we will carefully evaluate clinical, neurophysiological and CSF biochemical data of patients in relation to the different genetic defects. 3) Development of efficient diagnostic strategies for routine clinical use. Even when all genes involved in NF-EOCA have been identified, a clinical problem is how to implement efficient molecular diagnostics. Straightforward genomic sequencing of all possible genes is currently too cumbersome and time-consuming for routine diagnostic use. Therefore, by the genotype-phenotype analysis mentioned above, which takes both clinical and biochemical differences between various ataxias into consideration, we aim to reduce the number of genes to be considered in the analysis of a single patient. When it turns out in this study that the number of genes that needs to be screened is still large in most cases, a recessive ataxia SNP-microarray that allows parallel mutation analysis in multiple genes will be developed. 4) Development of a new classification system of recessively inherited cerebellar ataxias, which incorporates both genetic and clinical information gained in this study. 5) Prediction of the putative function of the proteins encoded by the identified gene(s). To this end, we will use modern bioinformatics resources, such as sequence homology analysis and predicted protein modeling. The results of this study will have important implications for the clinical diagnosis and counseling of patients with NF-EOCA. Moreover, the identification and characterization of novel recessive ataxia genes will provide insight into the disease etiology and clues for possible treatment.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003407
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2006
2009
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. V.V.A.M. Knoers