Chronische hepatitis C: Welke patiënten hebben baat bij behandeling? Therapeutische strategieën gebaseerd op natuurlijk beloop en lange termijn uitkomsten van interventie studies.

Achtergrond: Met wereldwijd 170 miljoen chronisch geïnfecteerden, vormt hepatitis C een belangrijk gezondheidsprobleem. De chronische leverontsteking veroorzaakt in 10-25% van de patiënten ernstige complicaties als gedecompenseerde cirrose, hepatocellulair carcinoom (HCC) en lever-gerelateerde sterfte. In de laatste tien jaar is de behandeling van chronische hepatitis C met toenemend succes uitgevoerd. De huidige behandeling bestaat uit (peg-)interferon met ribavirine gedurende minstens 6 maanden. Een sustained response, ofwel het ontbreken van detecteerbaar virus 6 maanden na het staken van de therapie, wordt in 50 to 85% van de behandelingen bereikt. Echter, de huidige behandeling geeft veel ernstige bijwerkingen en is zeer kostbaar. Het dilemma voor leverartsen is: Hoe kunnen we met de huidige behandeling ernstige complicaties van hepatitis C voorkómen, zonder patiënten met een een gunstig ziektebeloop onnodig te onderwerpen aan een individueel (bijwerkingen) en maatschappelijk (kosten) belastende therapie? Eerst vanuit de farmaceutische industrie en later vanuit consensus-richtlijnen van leverexperts is er grote druk ontstaan om iedereen te behandelen. Deze richtlijnen zijn gebaseerd op de kans een sustained response te behalen, hetgeen een surrogaat marker is. Door het aantal klinische gebeurtenissen na behandeling te vergelijken met hetgeen we verwachten in het natuurlijk beloop van de ziekte en dit te specificeren naar leeftijd, geslacht en fibrose-stadium, kunnen we vaststellen welke patiënten echt baat hebben bij therapie. Doel: 1.Te onderzoeken hoeveel klinische problemen (decompensatie, HCC, sterfte) er optreden bij patiënten met een virologische respons 6 maanden na therapie, vergeleken met non-responders, met het natuurlijk beloop van de ziekte en met de algemene populatie, gespecificeerd naar leeftijd, geslacht en fibrose stadium. 2.Het opstellen c.q. aanpassen van behandelstrategieën, gebaseerd op lange termijn effecten. Methode: Meta-analyse van individuele patiënten data. De dataset in het Erasmus MC, bestaande uit een cohort van 1000 non-reponders en een cohort van 300 sustained responders op interferon therapie, zal worden uitgebreid met de gegevens van de patiënten, behandeld in gerandomiseerde studies met interferon en ribavirine en een respons danwel non-respons op deze behandeling. Eerst richten we ons op patiënten met een ernstige fibrose, omdat zij het grootste risico lopen op klinische problemen. Centra die hebben geparticipeerd in gerandomiseerde klinische onderzoeken, zullen benaderd worden om gegevens te verkrijgen over de follow-up van behandelde patiënten. Uit alle eerdere meta-analyses is gebleken dat het haalbaar is om dergelijke gegevens te verkrijgen. Tevens zullen we de farmaceutische bedrijven die deze studies gesponsord hebben en er een centraal archief over bijhouden, benaderen omdat we via deze weg wellicht sneller data zullen verkrijgen. De gegevens uit de verschillende centra zullen door het trial-bureau in het Erasmus MC worden toegevoegd aan de centrale database. De belangrijkste gegevens zullen zijn: leeftijd, geslacht, HCV-RNA, leverenzymwaardes, optreden van cirrose, decompensatie, HCC, lever gerelateerde sterfte. Omdat het aantal klinische gebeurtenissen in sustained responders klein lijkt, is een meta-analyse van individuele patiëntengegevens zeer geschikt om de lange termijn effecten van therapie op chronische hepatitis C te bestuderen. Door gegevens uit verschillende gerandomiseerde studies te bundelen, neemt de statistische kracht toe. De vakgroep maag- darm- en leverziekten van het Erasmus MC heeft zowel een ruime ervaring op het gebied van de behandeling van virale hepatitis in onderzoeksverband als op het gebied van het doen van grote meta-analyses. Natuurlijk beloop: Om de lange termijn uitkomsten te vergelijken met het natuurlijk beloop van de ziekte wordt gebruikt gemaakt van een computersimulatie (Markov-model) die het natuurlijk beloop van de ziekte beschrijft (deel I:7-6). Het model is gebaseerd op patiëntendata van zo’n 10 jaar geleden, toen er nog geen curatieve behandeling voor hepatitis C voorhanden was. De uitkomsten van het model blijken goed overeen te komen met het natuurlijk beloop van de ziekte zoals beschreven in verschillende cohort studies, gepubliceerd in de medische literatuur, met een follow-up van meer dan 10 jaar. Ter minimalisering van bias, geeft het model aparte predicties voor mannen en vrouwen, van 30 of 50 jaar, met een stadium van chronische hepatitis variërend van 1 (geen fibrose) tot 4 (cirrose). Innovatieve elementen: De uitkomsten van de behandeling van chronische hepatitis C wordt geëvalueerd op klinische eindpunten. Bovendien zal het beloop na therapie vergeleken worden met enerzijds het natuurlijk beloop van de ziekte en anderzijds de normale levensverwachting, om vast te stellen bij welke patiënten dit beloop ook daadwerkelijk ten gunste wordt beïnvloed.