Autoreactieve B cellen als therapeutische targets bij enstige rheumatoide artritis

Projectomschrijving

Reumatoïde artritis is een auto-immuunziekte, waarbij B-cellen en plasmacellen die auto-antilichamen maken een belangrijke rol hebben. In de gewrichten van patiënten worden veel plasmacellen gevonden en in hun bloed circuleren veel auto-antilichamen (zoals reumafactoren). Deze studie heeft gezocht naar de beste methode om reumapatiënten te behandelen. Behandeling met een hoge dosis chemotherapie, die alle plasmacellen vernietigt, gevolgd door autologe hematopoietische stamcel transplantatie (het teruggeven aan de patiënt van stamcellen, zodat het beenmerg zelf weer bloedcellen kan maken) werd vergeleken met het selectief aanpakken van de autoreactieve B-cellen met biologicals (medicijnen die zijn afgeleid van ondermeer antistoffen). De conclusie is dat beide methoden voor- en nadelen hebben en dat verder onderzoek zich moet concentreren op meer begrip over de autoreactieve plasmacellen die centraal staan in de verstoring van de afweer van patiënten met reumatoïde artritis.

Producten

Titel: Prevalence of five common clinical abnormalities in very elderly people: population based cross sectional study.
Auteur: De Craen AJM, Gussekloo J, Teng YKO, Macfarlane PW, Westendorp RGJ.
Magazine: British Medical Journal
Titel: Double bioprosthetic valve replacement in right-sided carcinoid heart disease.
Auteur: Voigt PG, Braun J, Teng OY, Koolbergen DR, Holman E, Bax JJ, Smit VT, Dion RA.
Magazine: Annals of Thoracic Surgery
Titel: Rituximab fixed retreatment versus on-demand retreatment in refractory rheumatoid arhtritis. Comparison of two B-cell depleting treatment strategies.
Auteur: Teng YK, Tekstra J, Breedveld FC, Lafeber F, Bijlsma JW, van Laar JM.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Blocking endogenous CD154-CD40 interactions in human tonsillar histocultures inhibits differentiation of memory B-cells to Ig-secreting plasma cells.
Titel: Poor serological responses upon influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab
Auteur: Gelinck LB, Teng YK, Rimmelzwaan GF, van den Bemt BJ, Kroon FP, van Laar JM
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Sustained secretion of immunoglobulin by long-lived human tonsil plasma cells
Auteur: Van Laar JM, Melchers M, Teng YK, van der Zouwen B, Mohammadi R, Fischer R, Margolis L, Fitzgerald W, Grivel JC, Breedveld FC, Lipsky PE, Grammar AC
Magazine: American Journal of Pathology
Titel: Clinical response, pharmacokinetics, development of human anti-chimaeric antibodies, and synovial tissue response to rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis.
Auteur: Thurlings RM, Teng O, Vos K, Gerlag DM, Aarden L, Stapel SO, van Laar JM, Tak PP, Wolbink GJ.
Titel: Sustained secretion of immunoglobulin by long-lived human tonsil plasma cells.
Auteur: van Laar JM, Melchers M, Teng YK, van de Zouwen B, Mohammadi R, Fischer R, Margolis L, Fitzgerald W, Grivel JC, Breedveld FC, Lipsky PE, Grammer AC.
Magazine: American Journal of Pathology
Titel: Clinical response, pharmacokinetics, development of human anti-chimeric antibodies
Auteur: Thurlings RM, Teng O, Vos K, Gerlag DM, Aarden L, Stapel SO, Van Laar JM, Tak PP, Wolbink GJ. July 2009.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Residual inflammation after rituximab treatment is associated with sustained synovial plasma cell infiltration and enhanced B cell repopulation.
Auteur: Teng YK, Levarht EW, Toes RE, Huizinga TW, van Laar JM. June 2009.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Differential responsiveness to immunoablative therapy in refractory rheumatoid arthritis is associated with level and avidity of avidity of anti-cyclic citrullinated protein autoantibodies: a case study
Auteur: Teng YO, Verburg RJ, Verpoort KN, Diepenhorst GM, Bajema IM, van Tol MJ, Jol-van der Zijde EC, Toes REM, Huizinga TWJ, van Laar JM
Magazine: Arthritis Research & Therapy
Titel: Reconstitution of B cells after B cell-depletion therapy: Comment on the article by Leandro et al.
Auteur: Teng YK, van Tilborg A, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: Long-term followup of health status in patients with severe rheumatoid arthritis after high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation
Auteur: Teng YK, Verburg RJ, Sont JK, van den Hout WB, Breedveld FC, van Laar JM
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: CD22 is not expressed merely on B-cells.
Auteur: Teng YKO, Engels MC, van Laar JM.
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Titel: De opbrengst van screening bij de oudste ouderen.
Titel: CD22 is not expressed merely on B cells: comment on the article by Vos et al.
Auteur: Teng YK, Engels MC, van Laar JM. March 2008.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: CD20 epitope masking by rituximab: comment on the article by Gunnarsson et al.
Auteur: Teng YK, Ioan-Facsinay A, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: CD20 epitope masking rituximab.
Auteur: Teng YKO, Ioan-Fascinay A, van Laar JM.
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Titel: Differential responsiveness to immunoablative therapy in refractory rheumatoid arthritis is associated with level and avidity of anti-cyclic citrullinated protein autoantibodies: a case study.
Auteur: Teng YK, Verburg RJ, Verpoort KN, Diepenhorst GM, Bajema IM, van Tol MJ, Jol-van der Zijde EC, Toes RE, Huizinga TW, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Research & Therapy
Titel: Immunohistochemical analysis as a means to predict responsiveness to rituximab treatment.
Auteur: Tenk YK, Levarht EW, Hashemi M, Bajema IM, Toes RE, Huizinga TW, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: Anticyclic citrullinated peptide antibodies: the footprint of autoreactive plasma cells in synovium?
Auteur: Teng YKO, van Laar JM.
Magazine: Future Rheumatology
Titel: Immunohistochemical analysis as a means to predict responsiveness to rituximab treatment
Auteur: Teng, YK, Levarht EW, Hashemi M, Bajema IM, Huizinga TWJ, van Laar JM
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: Targeted Therapies in rheumatoid arthritis: focus on rituximab.
Auteur: Teng YKO, Huizinga TWJ, van Laar JM.
Magazine: Biologics: Targets & Therapy
Titel: C-polysaccaride conjugated pneumococcal surface antigen protein A induces an antiggen-specific humoral response in human tonsillar histocultures.
Titel: Poor serological responses upon influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab.
Auteur: Gelinck LB, Teng YK, Rimmelzwaan GF, van den Bemt BJ, Kroon FP, van Laar JM.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Reconstitution of B cells after B cell-depletion therapy: comment on the article by Leandro et al.
Auteur: Teng YK, van Tilborg A, van Laar JM
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: Long-term followup of health status in patients with severe rheumatoid arthritis after high-dos chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation.
Auteur: Teng YK, Verburg RJ, Sont JK, van den Hout WB, Breedveld FC, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: Targeted therapies in rheumatoid arthritis: Focus on rituximab.
Auteur: Teng Y, Huizinga T, van Laar J.
Magazine: Biologics: Targets & Therapy
Titel: Residual inflammation after rituximab treatment is associated with sustained synovial plasma cell infiltration and enhanced B-cells repopulation.
Auteur: Teng YKO, Levarht EW, Toes REM; Huizinga TJ, van Laar JM.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: B-lymphocyte depletion in rheumatic diseases.
Titel: Enhanced differentiation of B-cells towards immunoglobulin-secreting cells in rheumatoid arthritis.
Titel: Rituximab fixed retreatment versus on-demand retreatment in refractory rheumatoid arhtritis. Comparison of two B-cell depleting treatment strategies.
Titel: Targeting the humoral immune system of patients with rheumatoid arthritis.
Auteur: Y.K.Teng

Verslagen


Eindverslag

De productie van antilichamen is een essentieel onderdeel van het humorale immuunsysteem in RA patiënten, niet alleen omdat antilichamen het functionele resultaat zijn
van een humorale respons, maar ook omdat de productie van autoantilichamen een bepalende rol spelen in de pathologie van RA. In hoofdstuk 9 worden langlevende, nietdelende
plasma cellen in de tonsil bestudeerd en in het bijzonder de factoren die hun overleving beïnvloeden. Door middel van een kweekmodel tonen we aan dat er in tonsilweefsel een populatie langlevende, niet prolifererende plasmacellen aanwezig is. Deze plasmacellen overleven in clusters omringd door stroma welke het cel-cel-contact
vergemakkelijkt en het optimale gebruik van autocriene en paracriene factoren waarborgt.
Daarnaast blijkt een significante proportie van IgA en IgG door deze niet-prolifererende, langlevende plasmacellen te worden geproduceerd, waarbij enkele plasmacellen zelfs een
grote hoeveelheid voor hun rekening nemen.
In tegenstelling tot rituximab is een behandeling met hoge dosis chemotherapie (HDC)gevolgd door een autologe hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) een therapie die resulteert in complete lymfoablatie en daardoor het humorale immuunsysteem op een nietspecifieke manier uitschakelt. In hoofdstuk 10 wordt de gezondheidstoestand van refractaire RA patiënten beschreven gedurende een periode van 5 jaar na HDC+HSCT.
Deze studie laat zien dat HDC+HSCT tot een significante verbetering van de gezondheidstoestand leidt, voornamelijk in de eerst 9 maanden na HDC+HSCT. Vervolgens wordt hieruit berekend dat de gewonnen ‘quality adjusted life years’ (QALYs, een maat voor de gewonnen kwaliteit van leven door HDC+HSCT) in balans zijn met een behandelingsgerelateerde mortaliteit van 2.8% of lager. Daarop voortbordurend hebben we,in hoofdstuk 11, onderzocht of de effecten van HDC+HSCT op het humorale
immuunsysteem in 6 refractaire RA patiënten hun klinische respons kan verklaren. Hierbij
tonen we aan dat dalingen in ACPA-IgG concentraties geassocieerd zijn met een langdurige
klinische respons op HDC+HSCT. Bovendien beïnvloedt HDC+HSCT de concentratie ACPAIgG indien deze geassocieerd zijn met een hoge graad van inflammatie in het synovium
vooraf aan de behandeling en indien deze ACPA-IgG autoantilichamen van een lage aviditeit zijn.
Ten slotte, in hoofdstuk 12, worden de voor- en tegenargumenten beschouwd van de hypothese dat ACPA autoantilichamen een pathogene rol spelen in RA. We presenteren de hypothese dat autoreactieve plasmacellen een cruciale rol in de pathogenese van RA
hebben waardoor een lans gebroken wordt om toekomstig onderzoek te richten op het ontrafelen van de biologie van plasmacellen in RA.

Conclusie
Het doel van dit proefschrift was om de pathologische rol van het humorale immuunsysteem bij RA patiënten te onderzoeken. Vanuit een klinisch perspectief heeft dit proefschrift het vraagstuk over lange termijn strategieën voor B-cel depletie aangekaart en aangetoond dat
zowel ‘fixed’ herbehandeling op vaste tijdstippen dan wel ‘on-demand’ herbehandeling over de periode van 1 jaar even effectief en veilig zijn. Vanuit een biologisch perspectief, heeft dit proefschrift aangetoond dat a) B-cellen van RA patiënten een verhoogde neiging hebben tot
het differentiëren in plasma cellen; b) de ynoviale ‘load’ van CD79a+ plasma cellen is geassocieerd met klinische ziekte activiteit voor en na Rituximab behandeling en c) de
concentratie ACPA-IgM tezamen met CD79a+ synoviale infiltratie de respons op Rituximab therapie kunnen voorspellen. In zijn geheel ondersteunen deze studies de hypothese dat autoreactieve plasmacellen in synovium verantwoordelijk zijn voor ziekteactiviteit in
refractaire RA patiënten. Daarbij komt nog dat wanneer de effecten van immunoablatieve therapie (HDC+HSCT) werden onderzocht, de klinische respons geassocieerd bleek te zijn
met de reductie, en in 1 patiënt zelfs eradicatie van, RA-specifieke autoantilichamen,voornamelijk laag aviditeit ACPA-IgG. Geco

Samenvatting van de aanvraag

Reumatoïde artritis is een auto-immuunziekte, waarbij B cellen en plasmacellen die autoantilichamen maken een belangrijke rol spelen. Dit wordt ondersteund door de hoge aantallen plasmacellen die in het synovium van gewrichten van RA patiënten gevonden worden (1;2) en door de aanwezigheid van circulerende autoantilichamen in het bloed van RA patiënten (3;4). De bekendste autoantilichamen zijn reumafactoren (RF) en de recent ontdekte antilichamen tegen gecitrulineerde peptiden (anti-CCP (cyclic citrulinated peptide)) (5;6). In 1987 toonden Maini et al. aan dat RF-producerende plasmacellen aanwezig waren in het synovium van RA patiënten (7). Deze autoreactieve plasmacellen ontstaan na antigeenstimulatie van naïeve B-cellen met hulp van T-cellen en cytokinen. Hierbij zal een deel van de autoreactieve B-cellen tot memory B-cellen ontwikkelen. Enerzijds wordt gesuggereerd dat deze memory B-cellen verantwoordelijk zijn voor het in stand houden van de auto-immuniteit, anderzijds zijn waarschijnlijk de langlevende plasmacellen verantwoordelijk voor een langdurige, aanhoudende productie van autoantilichamen (8). Om de schade veroorzaakt door deze auto-immuunziekte te vertragen dan wel te voorkomen, bestaat de huidige therapie voor RA uit (een combinatie van) DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs) en/of TNF-blokkers(9). Deze conventionele therapieën zijn niet in staat om autoreactieve B cellen te eradiceren, en zijn mogelijk daarom niet curatief. Recente studies hebben aangetoond dat een behandelstrategie direct gericht op B-cel depletie met anti-CD20 antilichamen in staat was om een remissie van ziekteactiviteit te induceren, hetgeen gepaard ging met een reductie van auto-antilichaamtiters (10-12). Het optreden van relapses werd verklaard doordat de B-cel depletie slechts tijdelijk was. Relapses traden op na reconstitutie van de B-cellen en een hernieuwde stijging van autoantilichaamtiters. Daarbij is bekend dat langlevende plasmacellen geen target zijn van anti-CD20 antilichamen. Momenteel bestaat er geen conventionele behandeling waarmee autoreactieve B cellen en met name langlevende plasmacellen kunnen worden geëlimineerd. Van allogene stamceltransplantatie is een dergelijk effect wel bekend, hoewel deze behandelmodaliteit niet systematisch is onderzocht bij auto-immuunziekten (13;14). Het huidige onderzoeksproject richt zich daarom op de vraag of autoreactieve B cellen in patiënten met refractaire RA geëradiceerd kunnen worden door een nonmyeloablatieve allogene stamceltransplantatie-behandeling (NST) en of dit kan leiden tot langdurige remissie, in vergelijking met een controlegroep die behandeld wordt met een B-cel depleterende behandeling en een groep behandeld met conventionele therapie.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003357
Looptijd: 100%
2005
2008
Onderdeel van programma:
  • Agiko-stipendia
Gerelateerde subsidieronde:
Agiko voorjaarsronde 2005
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. J.M. van Laar MD PhD
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center