Thyroid Stimulating Hormone Receptor Targeted Approaches for Diagnostic and Therapeutic Interventions in Thyroid Carcinoma

Projectomschrijving

Producten

Titel: The value of I-131 SPECT in the detection of recurrent differentiated thyroid cancer.
Auteur: Geerlings JA, van Zuijlen A, Lohmann EM, Smit JW, Stokkel MP
Magazine: Nuclear medicine communications
Titel: Short-term overt hypothyroidism induces sympathovagal imbalance in thyroidectomized differentiated thyroid carcinoma patients.
Auteur: Heemstra KA, Burggraaf J, van der Klaauw AA, Romijn JA, Smit JW, Corssmit EP
Magazine: Clinical Endocrinology
Titel: New treatment modalities in advanced thyroid cancer
Auteur: Kapiteijn E, Schneider TC, Morreau H, Gelderblom H, Nortier JW, Smit JW
Magazine: Annals of Oncology
Titel: mTOR Inhibition promotes TTF1-dependent redifferentiation and restores iodine uptake in thyroid carcinoma cell lines.
Auteur: Plantinga TS(1), Heinhuis B, Gerrits D, Netea MG, Joosten LA, Hermus AR, Oyen WJ, Schweppe RE, Haugen BR, Boerman OC, Smit JW, Netea-Maier RT
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Titel: Sorafenib-induced hypothyroidism is associated with increased type 3 deiodination.
Auteur: Abdulrahman RM, Verloop H, Hoftijzer H, Verburg E, Hovens GC, Corssmit EP, Reiners C, Gelderblom H, Pereira AM, Kapiteijn E, Romijn JA, Visser TJ, Smit JW
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Titel: Role of genetic variants of autophagy genes in susceptibility for non-medullary thyroid cancer and patients outcome.
Auteur: Plantinga TS(1), van de Vosse E(2), Huijbers A(1), Netea MG(3), Joosten LA(3), Smit JW(1), Netea-Maier RT(1).
Magazine: PLoS ONE
Titel: The type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism is associated with increased bone turnover and decreased femoral neck bone mineral density.
Auteur: Heemstra KA, Hoftijzer H, van der Deure WM, Peeters RP, Hamdy NA, Pereira A, Corssmit EP, Romijn JA, Visser TJ, Smit JW
Magazine: Journal of Bone and Mineral Research
Titel: EFFECTS OF METFORMIN ON THYROID FUNCTION
Titel: A Thyroid Stimulating Hormone Receptor (TSH-R) Targeted Approach for Therapeutic Intervention in Thyroid Carcinoma: Creating an immunotoxin by fusing TSH-R binding antibodies and Pseudomonas exotoxin
Link: https://b-com.mci-group.com/AbstractList/ITC2010.aspx
Titel: Unmet information needs and impact of cancer in (long-term) thyroid cancer survivors: results of the PROFILES registry
Auteur: Husson O(1), Mols F, Oranje WA, Haak HR, Nieuwlaat WA, Netea-Maier RT, Smit JW, van de Poll-Franse LV.
Magazine: Psychooncology
Titel: Fewer Cancer Reoperations for Medullary Thyroid Cancer After Initial Surgery According to ATA Guidelines
Auteur: Verbeek HH(1), Meijer JA, Zandee WT, Kramp KH, Sluiter WJ, Smit JW, Kievit J, Links TP, Plukker JT
Magazine: Annals of Surgical Oncology
Titel: Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial.
Auteur: Brose MS(1), Nutting CM(2), Jarzab B(3), Elisei R(4), Siena S(5), Bastholt L(6), de la Fouchardiere C(7), Pacini F(8), Paschke R(9), Shong YK(10), Sherman SI(11),Smit JW(12), Chung J(13), Kappeler C(14), Peña C(13), Molnár I(13), Schlumberger MJ(15);
Magazine: Lancet
Titel: Physiological thyroid hormone levels regulate numerous skeletal muscle transcripts.
Auteur: Visser WE, Heemstra KA, Swagemakers SM, Ozgür Z, Corssmit EP, Burggraaf J, van Ijcken WF, van der Spek PJ, Smit JW, Visser TJ
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Titel: Type 2 iodothyronine deiodinase in skeletal muscle: effects of hypothyroidism and fasting.
Auteur: Heemstra KA, Soeters MR, Fliers E, Serlie MJ, Burggraaf J, van Doorn MB, van der Klaauw AA, Romijn JA, Smit JW, Corssmit EP, Visser TJ
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Titel: Sorafenib therapy decreases the clearance of thyrotropin.
Auteur: Verloop H(1), Smit JW, Dekkers OM.
Magazine: European Journal of Endocrinology
Titel: Genetics in endocrinology: genetic variation in deiodinases: a systematic review of potential clinical effects in humans
Auteur: Verloop H, Dekkers OM, Peeters RP, Schoones JW, Smit JW
Magazine: European Journal of Endocrinology
Titel: AN ULTRA‐SHORT FEEDBACK LOOP FOR T3 ON THE SODIUM IODIDE SYMPORTER
Titel: Loss-of-function mutations in IGSF1 cause an X-linked syndrome of central hypothyroidism and testicular enlargement.
Auteur: Sun Y, Bak B, Schoenmakers N, van Trotsenburg AS, Oostdijk W, Voshol P, Cambridge E, White JK, le Tissier P, Gharavy SN, Martinez-Barbera JP, Stokvis-Brantsma WH, Vulsma T, Kempers MJ, Persani L, Campi I, Bonomi M, Beck-Peccoz P, Zhu H, Davis TM, Hokken-Koelega AC, Del Blanco DG, Rangasami JJ, Ruivenkamp CA, Laros JF, Kriek M, Kant SG, Bosch CA, Biermasz NR, Appelman-Dijkstra NM, Corssmit EP, Hovens GC, Pereira AM, den Dunnen JT, Wade MG, Breuning MH, Hennekam RC, Chatterjee K, Dattani MT, Wit J
Magazine: Nature Genetics
Titel: No survival difference after successful (131)I ablation between patients with initially low-risk and high-risk differentiated thyroid cancer.
Auteur: Verburg FA, Stokkel MP, Düren C, Verkooijen RB, Mäder U, van Isselt JW, Marlowe RJ, Smit JW, Reiners C, Luster M
Magazine: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
Titel: Abnormal cardiac contractility in long-term exogenous subclinical hyperthyroid patients as demonstrated by two-dimensional echocardiography speckle tracking imaging. PubMed PMID: 20587582.
Auteur: Abdulrahman RM, Delgado V, Ng AC, Ewe SH, Bertini M, Holman ER, Hovens GC, Pereira AM, Romijn JA, Bax JJ, Smit JW
Magazine: European Journal of Endocrinology
Titel: REGULATION OF THE NIS PROMOTER BY AMPK MODULATION
Titel: Cost-effectiveness of FDG-PET/CT for cytologically indeterminate thyroid nodules: a decision analytic approach
Auteur: Vriens D(1), Adang EM, Netea-Maier RT, Smit JW, de Wilt JH, Oyen WJ, de Geus-Oei LF
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Titel: Beneficial effects of sorafenib on tumor progression, but not on radioiodine uptake, in patients with differentiated thyroid carcinoma.
Auteur: Hoftijzer H, Heemstra KA, Morreau H, Stokkel MP, Corssmit EP, Gelderblom H, Weijers K, Pereira AM, Huijberts M, Kapiteijn E, Romijn JA, Smit JW
Magazine: European Journal of Endocrinology
Titel: A CENTRAL ROLE FOR AMPK IN THYROID HORMONE PRODUCTION
Titel: Impact of Metformin and compound C on NIS expression and iodine uptake in vitro and in vivo: a role for CRE in AMPK modulation of thyroid function.
Auteur: Abdulrahman RM(1), Boon MR, Sips HC, Guigas B, Rensen PC, Smit JW, Hovens GC.
Magazine: Thyroid
Titel: Long-term analysis of the efficacy and tolerability of sorafenib in advanced radio-iodine refractory differentiated thyroid carcinoma: final results of a phase II trial.
Auteur: Schneider TC(1), Abdulrahman RM, Corssmit EP, Morreau H, Smit JW, Kapiteijn E.
Magazine: European Journal of Endocrinology
Titel: Impact of moderate vs stringent TSH suppression on survival in advanced differentiated thyroid carcinoma.
Auteur: Diessl S(1), Holzberger B, Mäder U, Grelle I, Smit JW, Buck AK, Reiners C, Verburg FA.
Magazine: Clinical Endocrinology
Titel: The Type 2 Deiodinase ORFa-Gly3Asp Polymorphism (rs12885300) Influences the Set Point of the Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axis in Patients Treated for Differentiated Thyroid Carcinoma
Auteur: Hoftijzer HC, Heemstra KA, Visser TJ, le Cessie S, Peeters RP, Corssmit EP, Smit JW
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Titel: Risk of hypothyroidism following hemithyroidectomy: systematic review and meta-analysis of prognostic studies.
Auteur: Verloop H(1), Louwerens M, Schoones JW, Kievit J, Smit JW, Dekkers OM.
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Titel: Short-term overt hypothyroidism induces discrete diastolic dysfunction in patients treated for differentiated thyroid carcinoma.
Auteur: Hoftijzer HC, Bax JJ, Heemstra KA, Bleeker GB, Delgado V, van der Klaauw AA, Romijn JA, Smit JW, Corssmit EP
Magazine: European Journal of Clinical Investigation
Titel: Changes within the thyroid axis after long-term TSH-suppressive levothyroxine therapy.
Auteur: Verburg FA(1), Smit JW, Grelle I, Visser TJ, Peeters RP, Reiners C.
Magazine: Clinical Endocrinology
Titel: Both exogenous subclinical hyperthyroidism and short-term overt hypothyroidism affect myocardial strain in patients with differentiated thyroid carcinoma
Auteur: Abdulrahman RM, Delgado V, Hoftijzer HC, Ng AC, Ewe SH, Marsan NA, Holman ER, Hovens GC, Corssmit EP, Romijn JA, Bax JJ, Smit JW
Magazine: Thyroid

Verslagen


Eindverslag

Achtergrond: De behandeling van non medullair schildkliercarcinoom(NMTC) metastasen is gebaseerd op radioactief jodium. Een fundamenteel probleem bij deze behandeling is het beperkte succes doordat een substantieel deel van de metastasen het vermogen tot jodium opname verliest. Dit resulteert in een lage kans op overleving(<10%). De expressie van de TSH-receptor(TSHR) blijft echter, zelfs bij progressieve NMTC, vaak aanwezig. Dit maakt de TSHR een interessant aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën en diagnostiek.

Doel: Het doel van dit project is (i) diagnostiek en (ii) therapieën te ontwikkelen die aangrijpen op de TSHR.

Methoden: De ligand gericht tegen de TSHR waarvan wij gebruik maken is een Fab (rFab) fragment afkomstig van een muis monoclonaal antilichaam(mAb). Dit Fab fragment heeft een buitengewoon hoge bindingsaffiniteit en is tevens een agonist(activator) voor de humane TSHR. De functie van deze Fab fragmenten bij de te ontwikkelen therapieën voor NMTC is tweeledig: specifieke binding en internalisatie door activatie.
Voor diagnostiek zullen tumoren zichtbaar worden gemaakt door chimere eiwitten gebaseerd op Fab en fluorochromen. In vivo bioluminescentie zal mogelijk worden gemaakt door recombinante fusie-eiwitten te ontwikkelen die gebaseerd zijn op Renilla reniformis(red shift) luciferase varianten en gaussia luciferase. In tegenstelling tot het meer gebruikelijke firefly luciferase zijn renilla en gaussia onafhankelijk van ATP. Dit is essentieel voor onze toepassing aangezien TSHR binding in een extracellulaire omgeving zal plaatsvinden waar ATP niveaus erg laag zijn. Voor therapeutische doeleinden zullen chimere eiwitten worden ontwikkeld die gebaseerd zijn op TSHR bindende Fab fragmenten en het bacterieel toxine pseudomonas exotoxineA.

De ontwikkeling van TSHR gerichte diagnostiek en therapie zal in 3 stappen worden uitgevoerd:
a. Synthese en opzuivering van de op TSHR gerichte producten voor diagnostiek en therapie.
b. In vitro testen van de producten op TSHR binding, TSHR activatie en cell lysis(voor therapie)
c. In vivo testen van de producten in NMTC xenographt muis modellen

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91208020
Looptijd: 100%
2009
2014
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
TOP 2008 R2
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. J.W.A. Smit
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center