The role of nuclear UBE3A in the pathophysiology of Angelman Syndrome
Projectomschrijving
Patiënten met het Angelman syndroom (AS) hebben een ernstige verstandelijke handicap, geen spraak, slechte motoriek en vaak epilepsie en gedragsproblemen. Momenteel is er geen behandeling voor deze ernstige aandoening, en daarom is levenslange intensieve zorg nodig voor deze patiënten. AS wordt veroorzaakt door het verlies van het UBE3A enzym. Kennis over de rol van dit enzym is belangrijk voor het ontwikkelen van een therapie.
Tot op heden richtte het onderzoek zich vooral op de rol van het enzym in contactpunten (synapsen) tussen hersencellen. De onderzoekers hebben echter gevonden dat het enzym na de geboorte van de synaps naar de celkern verhuist. Die verassende ontdekking roept veel vragen op. Hoe komt het enzym in de celkern? Waarom gaat het pas naar de celkern na de geboorte? Wat doet het enzym in de celkern? Met deze aanvraag hopen we de antwoorden te vinden en daarmee nieuw licht te werpen op de mechanismen die ten grondslag liggen aan AS.
Producten
Auteur: Avagliano Trezza, Rossella, Sonzogni, Monica, Bossuyt, Stijn N. V., Zampeta, F. Isabella, Punt, A. Mattijs, van den Berg, Marlene, Rotaru, Diana C., Koene, Linda M. C., Munshi, Shashini T., Stedehouder, Jeffrey, Kros, Johan M., Williams, Mark, Heussler, Helen, de Vrij, Femke M. S., Mientjes, Edwin J., van Woerden, Geeske M., Kushner, Steven A., Distel, Ben, Elgersma, Ype
Magazine: Nature Neuroscience
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31235931
Auteur: F Isabella Zampeta , Ben Distel , Ype Elgersma , Rik Iping
Magazine: Human Genetics
Auteur: A. Mattijs Punt,1,2 Matthew C. Judson,3 Michael S. Sidorov,3 Brittany N. Williams,3 Naomi S. Johnson,3 Sabine Belder,1,2 Dion den Hertog,1,2 Courtney R. Davis,3 Maximillian S. Feygin,3 Patrick F. Lang,3 Mehrnoush Aghadavoud Jolfaei,1,2 Patrick J. Curran,4 Wilfred F.J. van IJcken,5 Ype Elgersma,1,2 and Benjamin D. Philpot3
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Auteur: Amber Geerts-Haages, Stijn N. V. Bossuyt, Inge den Besten, Hennie Bruggenwirth, Ineke van der Burgt, Helger G. Yntema, A. Mattijs Punt, Alice Brooks, Ype Elgersma, Ben Distel, Marlies Valstar
Magazine: Human Molecular Genetics
Auteur: Stijn N V Bossuyt, A Mattijs Punt, Ilona J de Graaf, Janny van den Burg, Mark G Williams, Helen Heussler, Ype Elgersma, Ben Distel
Magazine: Human Molecular Genetics
Auteur: Zampeta, F. IsabellaSonzogni, MonicaNiggl, EvaLendemeijer, BasSmeenk, HildeVrij, Femke M.S. DeKushner, Steven A.Distel, BenElgersma, Ype
Magazine: Human Molecular Genetics
Auteur: Claudia Milazzo,1,2 Edwin J. Mientjes,1,2 Ilse Wallaard,1,2 Søren Vestergaard Rasmussen,3 Kamille Dumong Erichsen,3 Tejaswini Kakunuri,1,2 A.S. Elise van der Sman,1,2 Thomas Kremer,4 Meghan T. Miller,4 Marius C. Hoener,4 and Ype Elgersma1,2
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Auteur: Tanas, Joseph K.Kerr, Devante D.Wang, LiRai, Anika Wallaard, Ilse Elgersma, Ype Sidorov, Michael S.
Magazine: Translational psychiatry
Verslagen
Eindverslag
Angelman syndroom (AS) is een ernstige ontwikkelingsstoornis die veroorzaakt wordt door het verlies van het UBE3A enzym in de hersenen. Kennis over de functie van dit enzym is belangrijk voor het ontwikkelen van een therapie. Tot op heden richtte het onderzoek zich vooral op de rol van het enzym in contactpunten (synapsen) tussen hersencellen. Ons onderzoek heeft echter aangetoond dat het enzym voornamelijk in de celkern zit. We hebben het mechanisme van transport van UBE3A naar de celkern opgehelderd. Daarnaast hebben we aangetoond dat UBE3A een essentiële rol heeft in de kern en dat verlies van UBE3A in de kern ten grondslag ligt aan de pathofysiologie van AS. Deze nieuwe inzichten hebben geleid tot de ontwikkeling van functionele testen, waardoor we nu kunnen vaststellen of nieuwe UBE3A varianten, die gevonden worden in patiënten met een ernstige ontwikkelingsachterstand, wel of niet pathogeen zijn.
Tot de kern van het Angelman Syndroom.
Het Angelman syndroom (AS) wordt gekenmerkt door een ernstige verstandelijke beperking, motorische problemen, epilepsie en afwezigheid van spraak. Het wordt veroorzaakt door veranderingen in het UBE3A gen, maar de precieze functie van het UBE3A eiwit is ook na vele jaren van onderzoek nog grotendeels onbekend.
Neuronen vormen de computer van het brein en communiceren met elkaar via verbindingen die synapsen worden genoemd. In een muismodel van het Angelman syndroom functioneren deze synapsen niet goed en dus werd er jarenlang gedacht dat het UBE3A eiwit dat in de synaps zit verantwoordelijk was voor de goede werking van de synapsen. Echter, wat die rol dan precies inhield kon tot nu toe maar niet opgehelderd worden.
Het onderzoeksteam komt nu met een verassende verklaring. Het UBE3A eiwit speelt geen belangrijke rol in de synaps, aldus de onderzoekers, maar wel in de celkern waarin zich het DNA bevindt. De onderzoekers hebben precies uitgezocht hoe het UBE3A eiwit in de celkern terecht komt. Vervolgens tonen de onderzoekers met muismodellen aan dat als het transport van het UBE3A eiwit naar de celkern geblokkeerd wordt, de muizen dan gelijkenis vertonen met patiënten met het Angelman syndroom. Tenslotte laten de onderzoekers zien dat sommige mutaties bij AS patiënten het transport van UBE3A naar de kern verstoren. De onderzoekers concluderen dat deze bevindingen belangrijk zijn voor het ontwikkelen van een therapie.