The expanding world of immunomodulation: molecular mechanisms and manipulation of inflammatory diseases by helminth-derived glycoconjugates and lipids
Projectomschrijving
Infecties met parasitaire wormen onderdrukken het algemene afweersysteem. Daardoor worden ook andere reacties, zoals tegen ingeademde stoffen en vaccins, onderdrukt. Dit heeft een ook gunstig effect op allergische reacties, zoals bij astma. Met behulp van schistosoma wormen (Bilharzia) en een muizenmodel voor astma is het mechanisme hiervoor bestudeerd. De worm en haar eieren scheiden verschillende vetten en eiwitten uit die het afweersysteem beïnvloeden. Zo worden dendritische cellen van het afweersysteem dermate beïnvloed dat er vooral type-2 T-cellen afweercellen ontstaan. In muizen blijkt een chronische worminfectie inderdaad de reactie op ademhalingsallergenen te verminderen. Dit proces kan worden nagebootst door dendritische cellen te activeren met specifieke vetten die afkomstig zijn van de schistosoma worm.
Producten
Auteur: Franca C. Hartgers, Benedicta B. Obeng, Yvonne C.M. Kruize, Marjolijn Duijvestein, Anna de Breij, Abena Amoah, Irene A. Larbi, Ronald van Ree, Michael D. Wilson, Laura C. Rodrigues, Daniel A. Boakye, Maria Yazdanbakhsh
Magazine: PLoS Neglected Tropical Diseases
Auteur: van Balkom BW, van Gestel RA, Brouwers JF, Krijgsveld J, Tielens AG, Heck AJ, van Hellemond JJ.
Magazine: Journal of Proteome Research
Auteur: Smits HH, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Annals of Medicine
Auteur: Yazdanbakhsh M, Wahyuni S.
Magazine: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology
Auteur: Bart Everts, Ayola A. Adegnika, Yvonne C. M. Kruize, Hermelijn H. Smits, Peter G. Kremsner, Maria Yazdanbakhsh
Auteur: E. van Riet, A. A. Adegnika, K. Retra, Vieira, A. G. M. Tielens, B. Lell S. Issifou, F. C. Hartgers, G. F. Rimmelzwaan, P. G. Kremsner, M. Yazdanbakhsh
Magazine: Journal of Infectious Diseases
Auteur: Hartgers FC, Obeng BB, Kruize YC, Dijkhuis A, McCall M, Sauerwein RW, Luty AJ, Boakye DA, Yazdanbakhsh M.
Auteur: Smits HH, Hammad H, van Nimwegen M, Soullie T, Willart MA, Lievers E, Kadouch J, Kool M, Kos-van Oosterhoud J, Deelder AM, Lambrecht BN, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Journal of Allergy and Clinical Immunology
Auteur: van, Riet E., Retra, K., Adegnika, A. A., Jol-van der Zijde CM, Uh, H. W., Lell, B., Issifou, S., Kremsner, P. G., Yazdanbakhsh, M., van Tol, M. J., and Hartgers, F. C.
Magazine: Vaccine
Auteur: Van Hellemond JJ, Retra K, Brouwers JF, van Balkom BW, Yazdanbakhsh M, Shoemaker CB, Tielens AG.
Magazine: International journal of parasitology
Auteur: van Riet E, Hartgers FC, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Immunobiology
Auteur: Retra K, van Riet E, Adegnika AA, Everts B, van Geest S, Kremsner PG, van Hellemond JJ, van der Kleij D, Tielens AG, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Parasite Immunology
Auteur: van Riet E, Wuhrer M, Wahyuni S, Retra K, Deelder AM, Tielens AG, van der Kleij D, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Parasite Immunology
Auteur: Hartgers FC, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Parasite Immunology
Auteur: Everts B, Perona-Wright G, Smits HH, Hokke CH, van der Ham AJ, Fitzsimmons CM, Doenhoff MJ, van der Bosch J, Mohrs K, Haas H, Mohrs M, Yazdanbakhsh M, Schramm G.
Auteur: van Riet E, Everts B, Retra K, Phylipsen M, van Hellemond JJ, Tielens AG, van der Kleij D, Hartgers FC, Yazdanbakhsh M.
Auteur: van, Riet E., Everts, B., Retra, K., Phylipsen, M., Van Hellemond, J. J., Tielens, A. G., Van der, Kleij D., Hartgers, F. C., and Yazdanbakhsh, M
Magazine: BMC Immunology
Auteur: Van Hellemond, J. J., van Balkom, B. W., and Tielens, A. G.
Magazine: Experimental Parasitology
Auteur: an Den Biggelaar, A. H., Hua, T. D., Rodrigues, L. C., Kremsner, P. G., Yazdanbakhsh, M., and Kube, D.
Magazine: Journal of Allergy and Clinical Immunology
Auteur: Retra, K., Bleijerveld, O. B., van Gestel, R. A., Tielens, A. G., Van Hellemond, J. J., and Brouwers, J. F.
Magazine: Rapid Communications in Mass Spectrometry
Verslagen
Eindverslag
Achtergrond
Chronische infekties met parasitaire wormen, helminthen, zijn niet alleen geassocieerd met een sterke type 2 afweerreactie, maar ook met een sterk verminderd reactief afweersysteem. Deze algemene verminderde reactiviteit van het afweersysteem zorgt ervoor dat de wormen langer in de gastheer kunnen overleven, en heeft tevens als gevolg dat de schade aan weefsels door het uitblijven van hevige ontstekingsreakties tegen andere lichaamsvreemde stoffen beperkt blijft. Voorbeelden hiervan zijn een verminderde reacties (of uitblijven van een reaktie) tegen ingeademde stoffen, zoals allergenen of stoffen in vaccins. Biochemische analyses van de produkten van de worm Schistosoma mansoni lieten zien dat deze worm een rijke bron is van eiwitten en vetten die de aktivatie en uitrijping van witte bloedcellen van het afweersysteem, kunnen beïnvloeden.
Doelstellingen
1. Nieuwe moleculen identificeren van de worm Schistosoma mansoni die het afweersysteem kunnen beïnvloeden (ontwikkeling tot type 1 of type 2 T cellen of regulatoire T cellen);
2. Karakterisatie van signalen in de cel die worden geaktiveerd na interaktie van wormmoleculen met dendritische cellen (DC); deze cellen bepalen uiteindelijk welke soort T cel reactie ontstaat (type 1, type 2 of regulatoire T cellen);
3. Het testen van de moleculen in een muis model van astma om de therapeutische mogelijkheden te onderzoeken voor de behandeling van ontstekingsziekten, zoals allergisch astma.
Resultaten
1. Er zijn verschillende moleculen geïndentificeerd van de worm S. mansoni die het afweersysteem kunnen beïnvloeden: verscheidene typen vetten, zogenaamde phosphatidylserine (PS) vetten o.a. uit de membraan van de worm, en de eiwitten K5, Omega-1 and IPSE, uitgescheiden door de eieren van S. mansoni (SmES).
2. De PS vetten en het eiwit Omega-1 konden de eigenschappen van DC dusdanig beïnvloeden dat deze vooral de aanmaak van type 2 T cellen bevorderde. Dit ging gepaard met een genexpressie profiel dat heel verschillend was van het profiel na contact met andere controle stoffen. Ook in vivo, zorgde het eiwit Omega-1 voor een sterke aanmaak van type 2 T cellen. Het molekuul K5 bleek vooral verantwoordelijk te zijn voor het ontstaan van granuloom-vormende reacties in muizen, een proces wat normaal ook rond eieren van deze worm in mensen wordt waargenomen. Het eiwit IPSE leek de aktivatie van DC niet te beinvloeden, maar mogelijk wel de aanmaak van regulatoire T cellen in vivo te bevorderen.
3. Experimenten in een astma model in muizen toonden aan dat ontstekingsreakties gericht tegen ingeademde allergische stoffen in de long verminderde tijdens een chronische infektie met S. mansoni. Dit proces bleek actief beïnvloed te worden door 2 typen witte bloed cellen, namelijk B en T cellen. Hierbij leek de produktie van de signaalstof IL-10 cruciaal te zijn. Dit proces kon nagebootst worden door DC van te voren in contact te brengen met worm-afkomstige vetten zoals lyso-PS. Wanneer deze worm-geaktiveerde DC werden overgebracht naar muizen, waren deze muizen beschermd tegen de vorming van allergische astma reacties tegen ingeademde allergische stoffen.
Conclusies
De verschillende moleculen geïsoleerd uit Schistosoma mansoni parasitaire wormen die in dit project zijn onderzocht, konden de witte bloedcellen van het afweersysteem op verschillende manieren beïnvloeden. Omega-1 zorgde voor de aanmaak van type 2 T cellen, terwijl IPSE en lyso-PS juist mogelijk de aanmaak van regulatoire T cellen bevorderen, en K5 belangrijk is voor de vorming van granuloom reacties zoals die in mensen gevonden worden rond de eieren van deze worm. Een aantal van deze moleculen vormen potentiële kandidaten voor de behandeling van ontstekingsziekten, zoals allergisch astma vanwege hun eigenschappen om afweerreacties te verminderen of te onderdrukken. Toekomstig onderzoek zal zich richten op het verder bestuderen van de invloed van deze moleculen op het afweersysteem en de toepasbaarheid binnen nieuwe behandelw
nvt