Mobiele menu

The expanding world of immunomodulation: molecular mechanisms and manipulation of inflammatory diseases by helminth-derived glycoconjugates and lipids

Projectomschrijving

Infecties met parasitaire wormen onderdrukken het algemene afweersysteem. Daardoor worden ook andere reacties, zoals tegen ingeademde stoffen en vaccins, onderdrukt. Dit heeft een ook gunstig effect op allergische reacties, zoals bij astma. Met behulp van schistosoma wormen (Bilharzia) en een muizenmodel voor astma is het mechanisme hiervoor bestudeerd. De worm en haar eieren scheiden verschillende vetten en eiwitten uit die het afweersysteem beïnvloeden. Zo worden dendritische cellen van het afweersysteem dermate beïnvloed dat er vooral type-2 T-cellen afweercellen ontstaan. In muizen blijkt een chronische worminfectie inderdaad de reactie op ademhalingsallergenen te verminderen. Dit proces kan worden nagebootst door dendritische cellen te activeren met specifieke vetten die afkomstig zijn van de schistosoma worm.

Producten

Titel: Lower Expression of TLR2 and SOCS-3 Is Associated with Schistosoma haematobium Infection and with Lower Risk for Allergic Reactivity in Children Living in a Rural Area in Ghana
Auteur: Franca C. Hartgers, Benedicta B. Obeng, Yvonne C.M. Kruize, Marjolijn Duijvestein, Anna de Breij, Abena Amoah, Irene A. Larbi, Ronald van Ree, Michael D. Wilson, Laura C. Rodrigues, Daniel A. Boakye, Maria Yazdanbakhsh
Magazine: PLoS Neglected Tropical Diseases
Titel: Mass spectrometric analysis of the Schistosoma mansoni tegumental sub-proteome.
Auteur: van Balkom BW, van Gestel RA, Brouwers JF, Krijgsveld J, Tielens AG, Heck AJ, van Hellemond JJ.
Magazine: Journal of Proteome Research
Titel: Chronic helminth infections modulate allergen-specific immune responses: Protection against development of allergic disorders?
Auteur: Smits HH, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Annals of Medicine
Titel: The role of helminth infections in protection from atopic disorders.
Auteur: Yazdanbakhsh M, Wahyuni S.
Magazine: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology
Titel: Functional Impairment of Human Myeloid Dendritic Cells during Schistosoma haematobium Infection
Auteur: Bart Everts, Ayola A. Adegnika, Yvonne C. M. Kruize, Hermelijn H. Smits, Peter G. Kremsner, Maria Yazdanbakhsh
Titel: Cellular and Humoral Responses to Influenza in Gabonese Children Living in Rural and Semi-Urban Areas
Auteur: E. van Riet, A. A. Adegnika, K. Retra, Vieira, A. G. M. Tielens, B. Lell S. Issifou, F. C. Hartgers, G. F. Rimmelzwaan, P. G. Kremsner, M. Yazdanbakhsh
Magazine: Journal of Infectious Diseases
Titel: Responses to malarial antigens are altered in helminth-infected children.
Auteur: Hartgers FC, Obeng BB, Kruize YC, Dijkhuis A, McCall M, Sauerwein RW, Luty AJ, Boakye DA, Yazdanbakhsh M.
Titel: Protective effect of Schistosoma mansoni infection on allergic airway inflammation depends on the intensity and chronicity of infection.
Auteur: Smits HH, Hammad H, van Nimwegen M, Soullie T, Willart MA, Lievers E, Kadouch J, Kool M, Kos-van Oosterhoud J, Deelder AM, Lambrecht BN, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Journal of Allergy and Clinical Immunology
Titel: Cellular and Humoral Responses to Tetanus Vaccination in Gabonese Children.
Auteur: van, Riet E., Retra, K., Adegnika, A. A., Jol-van der Zijde CM, Uh, H. W., Lell, B., Issifou, S., Kremsner, P. G., Yazdanbakhsh, M., van Tol, M. J., and Hartgers, F. C.
Magazine: Vaccine
Titel: Functions of the tegument of schistosomes: clues from the proteome and lipidome.
Auteur: Van Hellemond JJ, Retra K, Brouwers JF, van Balkom BW, Yazdanbakhsh M, Shoemaker CB, Tielens AG.
Magazine: International journal of parasitology
Titel: Chronic helminth infections induce immunomodulation: consequences and mechanisms.
Auteur: van Riet E, Hartgers FC, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Immunobiology
Titel: Immunologic activity of schistosomal and bacterial TLR2 ligands in Gabonese children.
Auteur: Retra K, van Riet E, Adegnika AA, Everts B, van Geest S, Kremsner PG, van Hellemond JJ, van der Kleij D, Tielens AG, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Parasite Immunology
Titel: Antibody responses to Ascaris-derived proteins and glycolipids: the role of phosphorylcholine.
Auteur: van Riet E, Wuhrer M, Wahyuni S, Retra K, Deelder AM, Tielens AG, van der Kleij D, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Parasite Immunology
Titel: Co-infection of helminths and malaria: modulation of the immune responses to malaria.
Auteur: Hartgers FC, Yazdanbakhsh M.
Magazine: Parasite Immunology
Titel: Omega-1, a glycoprotein secreted by Schistosoma mansoni eggs, drives Th2 responses.
Auteur: Everts B, Perona-Wright G, Smits HH, Hokke CH, van der Ham AJ, Fitzsimmons CM, Doenhoff MJ, van der Bosch J, Mohrs K, Haas H, Mohrs M, Yazdanbakhsh M, Schramm G.
Titel: Combined TLR2 and TLR4 ligation in the context of bacterial or helminth extracts in human monocyte derived dendritic cells: molecular correlates for Th1/Th2 polarization.
Auteur: van Riet E, Everts B, Retra K, Phylipsen M, van Hellemond JJ, Tielens AG, van der Kleij D, Hartgers FC, Yazdanbakhsh M.
Titel: Combined TLR2 and TLR4 Ligation in the Context of Bacterial or Helminth Extracts in Human Monocyte Derived Dendritic Cells: Molecular Correlates for Th1/Th2 Polarization.
Auteur: van, Riet E., Everts, B., Retra, K., Phylipsen, M., Van Hellemond, J. J., Tielens, A. G., Van der, Kleij D., Hartgers, F. C., and Yazdanbakhsh, M
Magazine: BMC Immunology
Titel: Schistosome Biology and Proteomics: Progress and Challenges.
Auteur: Van Hellemond, J. J., van Balkom, B. W., and Tielens, A. G.
Magazine: Experimental Parasitology
Titel: Genetic Variation in IL-10 Is Associated With Atopic Reactivity in Gabonese Schoolchildren.
Auteur: an Den Biggelaar, A. H., Hua, T. D., Rodrigues, L. C., Kremsner, P. G., Yazdanbakhsh, M., and Kube, D.
Magazine: Journal of Allergy and Clinical Immunology
Titel: A Simple and Universal Method for the Separation and Identification of Phospholipid Molecular Species.
Auteur: Retra, K., Bleijerveld, O. B., van Gestel, R. A., Tielens, A. G., Van Hellemond, J. J., and Brouwers, J. F.
Magazine: Rapid Communications in Mass Spectrometry

Verslagen


Eindverslag

Achtergrond
Chronische infekties met parasitaire wormen, helminthen, zijn niet alleen geassocieerd met een sterke type 2 afweerreactie, maar ook met een sterk verminderd reactief afweersysteem. Deze algemene verminderde reactiviteit van het afweersysteem zorgt ervoor dat de wormen langer in de gastheer kunnen overleven, en heeft tevens als gevolg dat de schade aan weefsels door het uitblijven van hevige ontstekingsreakties tegen andere lichaamsvreemde stoffen beperkt blijft. Voorbeelden hiervan zijn een verminderde reacties (of uitblijven van een reaktie) tegen ingeademde stoffen, zoals allergenen of stoffen in vaccins. Biochemische analyses van de produkten van de worm Schistosoma mansoni lieten zien dat deze worm een rijke bron is van eiwitten en vetten die de aktivatie en uitrijping van witte bloedcellen van het afweersysteem, kunnen beïnvloeden.
Doelstellingen
1. Nieuwe moleculen identificeren van de worm Schistosoma mansoni die het afweersysteem kunnen beïnvloeden (ontwikkeling tot type 1 of type 2 T cellen of regulatoire T cellen);
2. Karakterisatie van signalen in de cel die worden geaktiveerd na interaktie van wormmoleculen met dendritische cellen (DC); deze cellen bepalen uiteindelijk welke soort T cel reactie ontstaat (type 1, type 2 of regulatoire T cellen);
3. Het testen van de moleculen in een muis model van astma om de therapeutische mogelijkheden te onderzoeken voor de behandeling van ontstekingsziekten, zoals allergisch astma.
Resultaten
1. Er zijn verschillende moleculen geïndentificeerd van de worm S. mansoni die het afweersysteem kunnen beïnvloeden: verscheidene typen vetten, zogenaamde phosphatidylserine (PS) vetten o.a. uit de membraan van de worm, en de eiwitten K5, Omega-1 and IPSE, uitgescheiden door de eieren van S. mansoni (SmES).
2. De PS vetten en het eiwit Omega-1 konden de eigenschappen van DC dusdanig beïnvloeden dat deze vooral de aanmaak van type 2 T cellen bevorderde. Dit ging gepaard met een genexpressie profiel dat heel verschillend was van het profiel na contact met andere controle stoffen. Ook in vivo, zorgde het eiwit Omega-1 voor een sterke aanmaak van type 2 T cellen. Het molekuul K5 bleek vooral verantwoordelijk te zijn voor het ontstaan van granuloom-vormende reacties in muizen, een proces wat normaal ook rond eieren van deze worm in mensen wordt waargenomen. Het eiwit IPSE leek de aktivatie van DC niet te beinvloeden, maar mogelijk wel de aanmaak van regulatoire T cellen in vivo te bevorderen.
3. Experimenten in een astma model in muizen toonden aan dat ontstekingsreakties gericht tegen ingeademde allergische stoffen in de long verminderde tijdens een chronische infektie met S. mansoni. Dit proces bleek actief beïnvloed te worden door 2 typen witte bloed cellen, namelijk B en T cellen. Hierbij leek de produktie van de signaalstof IL-10 cruciaal te zijn. Dit proces kon nagebootst worden door DC van te voren in contact te brengen met worm-afkomstige vetten zoals lyso-PS. Wanneer deze worm-geaktiveerde DC werden overgebracht naar muizen, waren deze muizen beschermd tegen de vorming van allergische astma reacties tegen ingeademde allergische stoffen.

Conclusies
De verschillende moleculen geïsoleerd uit Schistosoma mansoni parasitaire wormen die in dit project zijn onderzocht, konden de witte bloedcellen van het afweersysteem op verschillende manieren beïnvloeden. Omega-1 zorgde voor de aanmaak van type 2 T cellen, terwijl IPSE en lyso-PS juist mogelijk de aanmaak van regulatoire T cellen bevorderen, en K5 belangrijk is voor de vorming van granuloom reacties zoals die in mensen gevonden worden rond de eieren van deze worm. Een aantal van deze moleculen vormen potentiële kandidaten voor de behandeling van ontstekingsziekten, zoals allergisch astma vanwege hun eigenschappen om afweerreacties te verminderen of te onderdrukken. Toekomstig onderzoek zal zich richten op het verder bestuderen van de invloed van deze moleculen op het afweersysteem en de toepasbaarheid binnen nieuwe behandelw

nvt

Samenvatting van de aanvraag

The proposal seeks to identify a novel spectrum of immunomodulatory molecules that would have therapeutic potential in inflammatory diseases. It builds on existing knowledge of the successful immune evasion mechanisms employed by helminths to establish chronic infections and on growing insight into the nature of parasite-derived molecules (glycoconjugates and lipids) involved in the interaction with the immune system to exert immune polarisation. The interaction of defined molecules with dendritic cells will be studied and those with immunomodulatory activity will be tested in an experimental model of airway disease to assess in vivo activity.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91203048
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2003
2008
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. M. Yazdanbakhsh