Production of transplantable HSCs from novel cell sources: Differentiation and genetic re/programming
Projectomschrijving
Bloedstamcellen zijn de bron van al onze bloedcellen. Ze komen van nature voor in het beenmerg en zijn waardevol bij de behandeling van leukemie. Voor veel patiënten is het echter moeilijk om voldoende bloedstamcellen te verkrijgen voor een succesvolle behandeling. Bloedstamcellen worden gevormd tijdens de embryonale ontwikkeling uit primitieve embryonale cellen, via een aantal nog onbekende tussenstadia. We hebben nu ontdekt dat één van deze tussenstadia bestaat uit een gemeenschappelijke vooroudercel waar ook de cellen van het bloedvatenstelsel van afstammen. Het is mogelijk om deze vooroudercel te genereren uit embryonale stamcellen, cellen uit vroege embryo’s die nog alles kunnen worden. We gaan nu onderzoeken hoe het embryo bloedstamcellen genereert uit deze vooroudercellen. Deze kennis kunnen we vervolgens toepassen om bloedstamcellen uit embryonale stamcellen te genereren via dit gemeenschappelijke tussenstadium, om zodoende voldoende bloedstamcellen beschikbaar te hebben voor de behandeling van alle leukemie patiënten.
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
Hematopoietic Stem Cells (HSCs) are the source of all blood cells in the adult. These clinically useful stem cells are limited in number. HSCs are generated only during a short window of developmental time from the embryonic vasculature and thereafter, they remain at a fixed number in the adult bone marrow. Our extensive in vivo genetic and live imaging studies of the mouse embryo, show that HSCs are produced by a remarkable cell transdifferentiation event in which aortic endothelial cells undergo a complete lineage change to become hematopoietic stem/progenitor cells. Moreover, expansion of HSCs occurs within the embryonic microenvironment. We propose here to use our unique molecular and cellular insights on how HSCs are generated and novel reagents to instruct us in generating HSCs from endothelial intermediates differentiated from ES and iPS cells. These results are expected to have important clinical implications, allowing the generation of significant numbers of patient-specific HSCs useful in transplantation therapies for leukaemia and blood-related genetic disease.