Mobiele menu

Liver transduction in rodents shows AAV5 is not a good vector in rats

Projectomschrijving

2012 Ronde Kennisinfrastructuur (publiceren van negatieve of neutrale dierexperimentele data): Bij gentherapie wordt met vectoren genetisch materiaal (DNA) in menselijke cellen ingebracht. In het achterliggende onderzoek werden ratten gebruikt om de werking van drie verschillende vectoren te testen voor de behandeling van ernstige, erfelijke geelzucht. Van de geteste vectoren bleken er twee geschikt voor de toepassing bij patiënten. Dit werd gepubliceerd. De derde vector, genaamd AAV5, bleek echter niet in de rat te werken. Er is een poging gedaan om ook dit resultaat te publiceren. Het ingediende manuscript werd echter afgewezen wegens het missen van een verklaring voor het niet werken in de rat. Omdat de vector AAV5 in veel studies naar gentherapie wordt gebruikt, vinden de onderzoekers het desalniettemin belangrijk om de boodschap - de rat is geen geschikt diermodel voor het testen van de AAV5 vector - te publiceren. Door publicatie kan dubbel en bij voorbaat onsuccesvol dieronderzoek worden voorkomen.

Producten

Titel: Adeno-associated viral vector serotype 5 poorly transduces liver in rat models
Auteur: Paula S. Montenegro Miranda1* PhD, Astrid Pañeda2 PhD, Lysbeth ten Bloemendaal1, Suzanne Duijst1, Rudi de Waart1 PhD, Gloria Gonzalez Aseguinolaza2 PhD, Piter J. Bosma1 PhD
Magazine: PLoS ONE
Titel: Adeno-Associated Viral Vector Serotype 5 Poorly Transduces Liver in Rat Models
Auteur: Paula S. Montenegro-Miranda, Astrid Paneda, Lysbeth ten Bloemendaal, Suzanne Duijst,Dirk R. de Waart, Gloria Gonzalez Aseguinolaza, Piter J. Bosma
Magazine: PlosOne

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

Nu is levertransplantatie voor erfelijke leverziekten de enige behandeling. Met het oog op het beperkte aantal donoren en de levenslange immuun suppressie om afstoting te voorkomen lijkt gentherapie een goed alternatief. Doel van dit project is de ontwikkeling van Adeno Associated Viral vector gemedieerde gentherapie voor erfelijke hyperbilirubinemie (Crigler-Najjar syndroom). Het voor deze erfelijke leverziekte relevante diermodel is de Gunn rat. Deze rat werd gebruikt om de efficiëntie van de verschillende AAV vectoren te bepalen. Hierbij werd gekeken naar de route van toediening en werden verschillende AAV vectoren met elkaar vergeleken.  Vraagstelling waarvoor dierexperimenteel onderzoek is uitgevoerd (max. 200 woorden): Welk AAV serotype en welke route van toediening geeft de grootste verlaging van het serum bilirubine niveau in de Gunn rat. Op basis van eerder onderzoek en recente literatuur werd gekozen om de efficiëntie van AAV serotypes 1,5 en 8 te testen. Hieruit bleek dat injectie van AAV8 in de poortader het meest optimaal was. Ook bleek dat na injectie van AAV serotype 5 geen correctie van het serum bilirubine verkregen werd. Dit was in tegenstelling met de resultaten van andere groepen met dit serotype in de muis en in de primaat. Uit een directe vergelijking tussen muis en rat bleek dat AAV5 in de rat 10 keer minder efficiënt is dan in de muis. Dit betekent dat de rat geen goed model is voor de ontwikkeling van AAV5 gemedieerde lever gentherapie.  Motivering waarom de data tot nu toe niet zijn gepubliceerd en/ of eerder niet voor publicatie zijn geaccepteerd. (max. 200 woorden): Ons manuscript waarin we wilden rapporteren dat de rat geen goed model is voor AAV5 hebben we ingediend bij een Gene Therapy, een algemeen gentherapie blad. Zonder verklaring van het mechanisme van de lage effectiviteit van AAV5 in de rat, werd dit niet als een voldoende belangrijke bevinding gezien voor dit blad. Ons project zich richt op de ontwikkeling van gentherapie voor CN patiënten. Hierin past verder onderzoek naar dit mechanisme niet. Toch is de boodschap dat de rat geen goed model is voor AAV5 relevant omdat deze vector in verschillende gentherapie studies gebruikt wordt waarbij in een aantal gevallen de rat het aangewezen dier model is. Verspreiding van deze kennis is daarom van belang omdat het kan voorkomen dat dit serotype nogmaals zonder succes getest wordt in de rat.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
114024001
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2012
2014
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. P.J. Bosma
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie AMC