Ronde 2016 Module Toepassen van Innovaties:
Verbeterde toepassing van stamcelafgeleide hartspiercellen in medicijnonderzoek door toevoeging van gesimuleerde ionkanalen.
Onderzoekers aan universiteiten en bij farmaceutische bedrijven willen graag nieuwe in vitro modellen gebaseerd op menselijke stamcelafgeleide hartspiercellen gaan gebruiken om het effect van kandidaatmedicijnen op het hartritme van de mens te voorspellen. Dit is belangrijk omdat nieuwe medicijnen niet mogen leiden tot hartritmestoornissen of een plotse hartdood. Tot nu toe worden in dergelijke veiligheidstests echter vooral dierlijke hartspiercellen gebruikt, wat er toe leidt dat de veiligheid van kandidaatmedicijnen in mensen niet altijd goed wordt ingeschat. De reden hiervoor is dat
dierlijke en menselijke harten te veel van elkaar verschillen op het niveau van de hartspiercel. Uiteindelijk zorgt dat ervoor dat medicijnen wanneer ze getest worden in proefpersonen, of wanneer ze op de markt komen, nogal eens teruggetrokken worden omdat ze bij gebruik door grote groepen mensen toch te onveilig blijken. Medicijnen die teruggetrokken worden kunnen geen bijdrage leveren aan de volksgezondheid.
Overschakelen naar humane hartspiercellen die in het lab geproduceerd worden uit stamcellen lijkt dus een goed alternatief, er zijn geen dierlijke cellen meer nodig en de voorspellende waarde van de test kan beter zijn omdat menselijke hartspiercellen worden gebruikt. Er is echter een belangrijk probleem, deze hartspiercellen zijn veel minder volwassen dan de hartspiercellen van kinderen en volwassenen. Dit heeft als consequentie dat op dit moment de voorspellende waarde van tests met de menselijke hartspiercellen onvoldoende is. Eerder onderzoek van onze groep heeft aangetoond dat de belangrijkste ontbrekende schakel één bepaald ionkanaal is.
Ionkanalen zijn eiwitten in de membraan van hartspiercellen (en alle andere lichaamscellen), die elektrisch geladen ionen de hartspiercel in en uit kunnen laten gaan. Zij leggen de basis voor de eletrische prikkels die de pompfunctie van het hart aansturen. Verstoring van de functie van ionkanalen kan dus desastreuse gevolgen hebben voor de pompfunctie van het hart. De menselijke hartspiercellen ontbreekt het aan één bepaald type ionkanaal dat kalium ionen doorlaat, het zogeheten IK1 kanaal. Wanneer dit IK1 kanaal wordt toegevoegd dan gedragen de menselijke hartspiercellen zich beter, en neemt de voorspellende waarde voor medicijnveiligheid toe.
In dit implementatieproject zullen de onderzoekers een innovatieve methode om IK1 kanalen aan hartspiercellen toe te voegen gaan gebruiken in een testsysteem dat toepassing op grote schaal toelaat. De farmaceutische industrie werkt met zogenaamde geautomatiseerde patch clamp systemen (APCs) waarin heel veel hartspiercellen tegelijkertijd onderzocht kunnen. Er wordt dan gekeken naar elektrische prikkelvorming, en hoe medicijnen deze beinvloeden. De innovatie die in dit project toegepast zal worden is om deze APC machines te verbinden met een simulatiecomputer die continu IK1 kanalen nabootst, en deze zullen worden gekoppeld aan de hartspiercellen die getest worden. Het grote voordeel van deze methode is dat de hoeveelheid IK1 kanalen perfect afgesteld kan worden, wat essentieel is voor een goede werking van de test. Op een vergelijkbare wijze zal ook de rol van een ander ionkanaal (IKr), en verstoring door kandidaatmedicijnen, worden bestudeert.
De aanpak van dit project past binnen een internationaal initiatief van onder andere de FDA, genaamd CiPA, waarin universiteiten en farmaceutische bedrijven proberen betere, humane, hartspiercelmodellen voor het testen van medicijnen te vinden. Onze aanpak zal dus ook in potentie op grote schaal toegepast kunnen worden, en dus ook een behoorlijke impact kunnen hebben op vermindering van proefdiergebruik enerzijds, en verbetering van bestaande test door vervanging van proefdiergebruik door een beter en menselijk model.