Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry (ICP-MS) for the analysis of metal-based anticancer drugs in clinical samples.

Projectomschrijving

Metaalhoudende middelen, zoals cisplatin, zijn krachtige anti-kankermedicijnen. Ze hebben ook ernstige bijwerkingen. Om die te kunnen verminderen is onderzoek naar een nauwkeurige verdeling van het metaal in weefsels noodzakelijk. Alleen nieuwe technieken, zoals ‘inductief gekoppelde plasma massa spectrometrie’ (ICP-MS) bezitten de benodigde gevoeligheid. De ontwikkeling en toepassing van deze techniek heeft het mogelijk gemaakt te zien dat de hoeveelheid platina in weefsel duidelijk verhoogd is gedurende 75 maanden na een therapie met cisplantin. Toediening van zwavelhoudende middelen zou deze ophoping van platina kunnen verminderen. Er is een methode ontwikkeld om platina te meten in stukjes weefsel die uit patiënten zijn genomen. De nieuwe methode heeft ook laten zien dat er aanzienlijke vervuilingen met platina optreden in ruimtes waar cisplatin wordt bereid.

Producten

Titel: Inductively coupled plasma mass spectrometry
Auteur: EEM Brouwers
Titel: Determination of ruthenium originating from the investigational anti-cancer drug NAMI-A in human plasma ultrafiltrate, plasma and urine by inductively coupled plasma mass spectrometry
Auteur: Brouwers EEM, Tibben MM, Rosing H, Schellens JHM, Beijnen JH.
Magazine: Rapid Communications in Mass Spectrometry
Titel: Inductively coupled plasma mass spectrometric analysis of the total amount of platinum in DNA extracts from peripheral blood mononuclear cells and tissue from patients treated with cisplatin.
Auteur: Brouwers EEM, Tibben MM, Pluim D, Rosing H, Boot H, Cats A, Schellens JHM, Beijnen JH
Magazine: Analytical and Bioanalytical Chemistry
Titel: Sensitive inductively coupled plasma mass spectrometry assay for the determination of platinum originating from cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin in human plasma ultrafiltrate
Auteur: Brouwers EEM, Tibben MM, Rosing H, Hillebrand, MJX, Joerger M, Schellens JHM, Beijnen JH
Magazine: Journal of Mass Spectrometry
Titel: The effects of sulfur-containing compounds and gemcitabine on the binding of cisplatin to plasma proteins and DNA determined by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) and HPLC-ICP-MS
Auteur: Brouwers EEM, Huitema ADR, Schellens JHM, Beijnen JH.
Magazine: Anti-Cancer Drugs
Titel: Monitoring of platinum surface contamination in seven Dutch hospital pharmacies using inductively coupled plasma mass spectrometry
Auteur: Brouwers EEM, Huitema ADR, Bakker EN, Douma JW, Schimmel KJM, van Weringh G, de Wolf PJ, Schellens JHM, Beijnen JH.
Magazine: International Archives of Occupational and Environmental Health
Titel: Long-term platinum retention after treatment with cisplatin and oxaliplatin
Auteur: Brouwers EEM, Huitema ADR, Schellens JHM, Beijnen
Magazine: BMC Clinical Pharmacology
Titel: The application of inductively coupled plasma mass spectrometry in clinical pharmacological oncology research.
Auteur: Brouwers EEM, Tibben MM, Rosing H, Schellens JHM, Beijnen JH.
Magazine: Mass Spectrometry Reviews

Verslagen


Eindverslag

Platinum (Pt) bevattende complexen zoals cisplatin (cis-diamminedichloridoplatinum(II)) behoren tot de meest effectieve antikanker middelen die momenteel gebruikt worden. Cisplatin maakts zelfs onderdeel uit van chemotherapie regiems die curatief werken. De cytotoxiciteit van deze groep middelen is waarschijnlijk het gevolg van een interactie met het DNA. Deze interactie resulteert in verschillende types intra- en interstrand crosslinks.Helaas gaat de klinische toepassing van Pt complexen zoals cisplatin gepaard met ernstige bijwerkingen zoals oto-, nefro- en neurotoxiciteit. Dit beperkt de toepassing van deze middelen. Daarnaast wordt de effectiviteit van Pt middelen beïnvloed door intrinsieke en verworven tumor resistentie.
Daarom is het onderzoek naar Pt middelen momenteel geconcentreerd op nieuwe Pt complexen en formuleringen met minder bijwerkingen en geen resistentie. Ook worden Pt middelen getest in combinatie met andere chemotherapeutica en bestraling. Het ultieme doel is het verbeteren van de therapeutische index van de behandeling.
Voor de ontwikkeling en verdere optimalisatie van nieuwe Pt therapie is een gedetailleerd inzicht in de verdeling van platinum (weefsel distributie en concentratie, metabolisme, DNA adduct vorming en reparatie) cruciaal.
Voor het onderzoeken van deze effecten zijn accurate en gevoelige methodes voor de kwantitatieve bepaling van metaal bevattende antikankermiddelen onmisbaar. Tot op heden vertrouwden veel studies voor de analyse van platina en ruthenium op atomaire absorptie spectrometrie (AAS). De gevoeligheid van deze techniek is helaas enkel toereikend voor de bepaling van de farmacokinetiek gedurende of kort na de therapie. Onderzoeksvragen die momenteel relevant zijn kunnen met deze techniek niet worden beantwoord. Inductief gekoppelde plasma massa spectrometrie (ICP-MS) bezit deze gevoeligheid wel.
Wij hebben ICP-MS methodes ontwikkeld voor de analyse van metaal bevattende antikanker middelen. Deze methodes zijn gebruikt om onderzoeksvragen te beantwoorden met betrekking tot de dispositie van Pt middelen, lange termijn kinetiek, Pt geïnduceerde bijwerkingen, effecten van antidota op deze bijwerkingen en omgevingsmonitoring.
Het onderzoek is uitgevoerd in samenwerking met andere onderzoeks instituten. Het onderzoek heeft tot nog toe geresulteerd in acht manuscripten waarvan er reeds drie zijn gepubliceerd in peer reviewed tijdschriften. Verder is er naar aanleiding van dit onderzoek het proefschrift: ‘ Inductief gekoppelde plasma massa spectrometrie: een unieke, zeer gevoelige methode voor het onderzoeken van de farmacologie van metaal bevattende antikanker middelen’ geschreven.

Samenvatting van de aanvraag

Platinum-based complexes e.g. cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II) are amongst the most active anticancer drugs in current clinical use. Cisplatin is even part of curative chemotherapy regimens. Cytotoxicity of this group of agents is believed to be mediated via its covalent interaction with DNA, resulting in different types of intra- and interstrand cross links. Unfortunately the clinical use of platinum complexes is hampered by the occurrence of severe side effects such as oto-, nephro- and neurotoxicity and intrinsic or acquired tumor resistance. Therefore current research in this field is focused on new generations of platinum complexes including novel pharmaceutical formulations and on combination therapy with other cytotoxic agents or radiation. The ultimate aim is to improve the therapeutic index of the treatment. Detailed insight into the disposition of platinum (tissue distribution and concentration, metabolism, DNA adduct formation and repair etc) is crucial for the design and further optimization of these new platinum therapies. Atomic absorption spectroscopy (AAS) is the most commonly used technique to quantify platinum in biological matrices. Although this methodology is useful to quantitate platinum levels in plasma and urine, the technique is far too insensitive to quantitate interstrand platinum-DNA adducts and platinum levels in fine needle biopsy material. Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry (ICP-MS) is a relatively new and extremely powerful technique that is about 1000-fold more sensitive than AAS with high selectivity and accuracy. Therefore, ICP-MS is very well equipped for the measurement of trace platinum levels in a wide range of sample types and also to test any occupational platinum exposure of nurses and pharmacy personnel who handle these cytotoxic drugs. A wide range of other metals can also be measured including ruthenium complexes which are currently investigated in our clinic. This application concerns the request for sophisticated, ultrasensitive ICP-MS equipment for our clinical research programs on the development of (investigational) metal-based anticancer drugs. The equipment is indispensable for these research projects and our efforts to further improve cancer treatment with these metal-based compounds.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91103009
Looptijd: 100%
2003
2007
Onderdeel van programma:
  • Investeringen Groot en Middelgroot
Projectleider en penvoerder:
E.E.M. Brouwers
Verantwoordelijke organisatie:
Nederlands Kanker Instituut