Wanneer verwerft de reuma-specifieke anti-citrulline reactie haar ziekmakende eigenschappen?

Reumatoïde artritis (RA) is een veel voorkomende auto-immuunziekte met een zeer wisselend beloop, uiteenlopend van remissie tot snel progressieve ziekte met irreversibele gewrichtsschade. De afgelopen jaren is een immunologische afwijking beschreven die uniek is voor RA in de vorm van auto-antilichamen tegen gecitrullineerde eiwitten (anti-citrullinated protein antibodies: ACPAs). Deze antilichamen zijn aantoonbaar voordat zich klinische symptomen voordoen. Dit kan jaren zijn voordat de patiënt klachten ontwikkelt. Deze antilichamen worden in de westerse populatie gevonden in 1-2% van de bevolking. Patiënten met ongedifferentieerde artritis hebben een grotere kans om RA te ontwikkelen in aanwezigheid van ACPA’s. Wanneer RA patiënten in een vroeg stadium van de ziekte ACPA antilichamen hebben, vergroot dit de kans op ontwikkeling van erosieve ziekte. In muismodellen is aangetoond dat ACPA’s artritis kunnen opwekken/verergeren. In samenwerking met de groep van prof. dr. El-Gabalawy hebben wij reeds onderzoek gedaan naar ACPA’s in de ‘Native Americans’ uit Canada. Dit is een bijzondere patiëntenpopulatie aangezien patiënten op relatief jonge leeftijd RA ontwikkelen en er een toegenomen prevalentie en ernst van RA is. Ook bevinden zich in dit cohort veel multi-case families. Uit onderzoek bij deze Native Indians blijkt dat 20% van gezonde familieleden van patiënten met RA ACPA’s hebben ontwikkeld. Zij hebben wel minder antilichaam isotypen in hun ACPA dan RA patiënten. Ook herkennen zij een kleiner aantal antigenen. De hoge prevalentie RA en ACPA in patiënten en gezonde familieleden maakt dit een unieke populatie om onderzoek te doen naar de specifieke karakteristieken van ACPA betrokken bij het ontstaan van reumatoïde artritis en bij de immunologische evolutie van de ACPA reactie. Daarnaast hebben wij de beschikking over het Leidse ‘Early Arthritis Cohort’. Een cohort waarin vele patiënten met recent ontstane inflammatoire artritis in de studie opgenomen zijn. Uit onderzoek binnen onze groep is bekend dat 35% van de patiënten met ongedifferentieerde artritis RA ontwikkelt, ongeveer 40% spontaan geneest en de overige patiënten ongedifferentieerde artritis houden. De pathogenese van RA en de rol van ACPAs hierbij is nog niet opgehelderd. Onduidelijk is waarom sommige ACPA positieve individuen RA ontwikkelen en anderen ACPA positief zijn zonder ziekte. Onduidelijk is ook hoe de ACPA reactie in RA zich ontwikkelt van een preklinische naar een klinische fase. Het doel van dit project is daarom de nadere karakterisatie van de veranderingen van de ACPA-reactie gedurende het ontstaan van RA. Gebruik makend van de bovengenoemde cohorten zullen we zowel crossectioneel als longitudinaal onderzoek doen naar de fijnspecifiteit van ACPAs (welke verschillende gecitrullineerde antigenen herkend worden), alsmede naar het glycosyleringspatroon, hetgeen naar verwachting relevant is voor activering van effector functies, zoals complement activatie en FcR-binding van deze ACPAs. De resultaten van dit onderzoek moeten er toe leiden dat in een vroeg stadium bepaald kan worden wie de ziekte uiteindelijk krijgt. Dit schept de mogelijkheid om in een vroeg stadium met geneesmiddelen in te grijpen en op deze manier schade door erosies te voorkomen.