Versterking van de blaasbarrière. Alternatieve strategieën voor de behandeling en preventie van blaasontstekingen en overactieve blaas syndroom (OAB)

Het blaasepitheel is betrokken in ziekten van de blaas zoals urineweginfecties, Bladder Pain Syndrome/Interstitiële cystitis (BPS/IC) en Overactieve Blaas Syndroom (OAB). De blaas dient als tijdelijk opslagreservoir voor de afvalstoffen van het lichaam. Van binnen is de blaas bekleed met het blaasepitheel dat ook wel urotheel wordt genoemd. Urotheelcellen bevatten chemische, mechanische en thermische receptoren en produceren verscheidene neurotransmitters. Het urotheel is tevens de eerste weefsellaag die contact heeft met urine en heeft een cruciale rol in het bieden van weerstand tegen toxinen en pathogenen. Daarvoor wordt er zowel in, als op het urotheel verschillende structuren aangelegd die een barrière vormen. Dit zijn: een anti-adhesieve glycosaminoglycaan laag (de GAG-laag), een uroplakine laag en verschillende afsluitende cell junctions (oa. desmosomen, adherence en tight junctions) [1]. Een verminderde blaasbarrière wordt beschouwd als een (mede)veroorzaker van aandoeningen als infectieuze en niet-infectieuze blaasontstekingen. Daarnaast kan een afgenomen barrière leiden tot een verhoogde activatie van sensorische receptoren in het urotheel en zou daardoor de veroorzaker kunnen zijn van aandoeningen die gepaard gaan met irritatieve blaas symptomen (dysurie, urgency-frequency), zoals overactieve blaas syndroom (OAB) en BPS/IC [2][3]. Al deze aandoeningen hebben vaak een recidiverend en chronisch karakter die in hoge mate belastend zijn voor de gezondheidzorg [4-11]. De huidige therapieën voor deze aandoeningen hebben nadelen zoals bacteriële resistentievorming (antibiotica profylaxe voor recidiverende urineweginfecties) [12-15] en aanzienlijke bijwerking profielen (anticholinergica voor OAB) [16,17]. Er is dus een duidelijke behoefte aan nieuwe behandelingen. Versterking van de blaasbarrière is een alternatieve strategie voor de preventie en behandeling van de hierboven beschreven aandoeningen. Deze strategie wordt reeds in de urologische praktijk toegepast met GAG-laag herstellende behandelingen voor chronische infectieuze en niet-infectieuze blaasontstekingen [18-20]. Er zijn echter nog veel hiaten in de kennis over het aandeel van de GAG-laag in de barrière van de blaas en de opbouw en regulering van cell junctions in het urotheel. De AGIKO kandidaat heeft tijdens vooronderzoek de locatie van verschillende GAG’s in de blaas onderzocht. Tevens heeft de kandidaat aangetoond dat TRPV4, een mechanoreceptor die een rol heeft in de sensatie van blaasvulling, ook is betrokken in de vorming van barrièrevormende cell junctions in het urotheel. Deze subsidie zal de kandidaat-AGIKO in staat stellen om dit vooronderzoek uit te bouwen. Hierbij zal hij fundamenteel onderzoek doen naar de barrière en herstel van de blaas en naar de sensorische eigenschappen van het blaasepitheel. Dit project wordt deels uitgevoerd bij de afdeling Urologie (experimentele urologie; wetenschapspijler ‘Functionele Urologie’) en deels bij de afdeling Fysiologie van het Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences (NCMLS) van het UMC st. Radboud. Binnen het NCMLS is ook de wetenschapspijler ‘Kinderurologie; infection, inflammation and repair’ van de afdeling Urologie en de afdelingen Biochemie en Farmacologie-Toxicologie betrokken. De internationale samenwerking bestaat uit de afdeling Urologie van het Hospital São João, Porto, Portugal en het EuroSTEC consortium. Deze AGIKO-aanvraag zal onze kandidaat in staat stellen om dit project te coördineren en uit te voeren tijdens zijn opleidingsperiode tot uroloog. Het project bestaat uit drie studies: 1) Improving bladder research; development of experimental models for translational research of the urinary bladder with a focus on epithelial barrier function. 2) Bladder glycosaminoglycans (GAG’s) and GAG - replenishment therapies. Understanding and improving bladder barrier and recovery. Investigate the role of GAG’s in Bladder Pain Syndrome/interstitial cystitis (BPS/IC). 3) The function of mechanosensory TRPV4 channels in cell junction formation, barrier and sensory pathways of the bladder. Is TRPV4 involved in bladder pathology? Het vernieuwende van dit project is de korte link tussen fundamenteel onderzoek en de klinische praktijk. Er wordt een nieuwe strategie onderzocht om groot aantal blaasaandoeningen te behandelen waarbij het blaasepitheel betrokken is.