Postconditioning: A new component of nature's defense against myocardial ischemia-reperfusion injury

Achtergrond: In de afgelopen 20-30 jaar is de incidentie en prevalentie van hartfalen sterk toegenomen. Dit is vooral het gevolg van verminderde peri-infarctmortaliteit a.g.v. een verbeterde behandeling van het acute myocardinfarct, waardoor het aantal mensen dat uiteindelijk hartfalen zal ontwikkelen is gestegen. Ons onderzoek richtte zich op nieuwe strategieen om de infarctgrootte a.g.v. ischemie/reperfusie schade te beperken om zo de uiteindelijke kans op hartfalen verminderen. Ischemische preconditionering is het fenomeen dat korte perioden van zuurstoftekort het hart beschermen tegen een langduriger periode van ischemie. Klinisch is dit bij een patiënt met een myocard infarct echter niet toe te passen aangezien deze zich altijd zal presenteren nadat de klachten zijn begonnen. Bij een acuut myocardinfarct blijkt “reperfusie” (herstellen van de bloedvoorziening) nog altijd de meest effectieve therapie om de infarctgrootte te beperken. Echter plotse reperfusie kan deels leiden tot ongunstige effecten mogelijk a.g.v. productie van zuurstofradicalen en calciumoverbelasting. Er is namelijk gebleken dat door geleidelijk of "stotterend" de reperfusie te herstellen de infarctgrootte verder beperkt kan worden. Dit kan d.m.v. mechanische modulatie gebeuren en heet “postconditionering” (POC). Juist dit heeft wel een potentieel grote klinische toepasbaarheid, aangezien bij een dotterprocedure in het kader van een acuut myocardinfarct dit goed toegepast kan worden door geleidelijk de reperfusie te herstellen. Vraagstelling: In dit project zijn een aantal aspecten van POC onderzocht: 1. Het optimale algoritme van POC: verschillende algoritmes zijn reeds getest, maar het optimale algoritme zou ook wel eens afhankelijk kunnen zijn van de duur van de langdurige kransslagaderafsluiting (index ischemie). Voor preconditionering is het immers bekend dat indien de index ischemie te lang duurt, preconditionering niet langer effectief is. Voor POC was dit nog niet bekend. Derhalve hebben we gekeken naar het effect van POC bij verschillende duren van index ischemie. 2. Mechanisme van POC: bij preconditinering is het reeds bekend dat de bescherming via verschillende signaaltransductiepaden loopt, waaronder het Reperfusie Injury Salvage Kinase (RISK) pad. Bij POC was dit op het moment van aanvang van deze studie nog niet goed bekend. In deze studie hebben we dan ook met name gekeken we naar de rol van het RISK pad. 3. Interactie van POC met andere cardioprotective stratgieen: Patienten met een dreigend myocardinfarct kunnen gepreconditioneerd zijn door pre-infarct angina of zelfs tolerant worden voor de beschermende werking van preconditionering wanneer deze te vaak achter elkaar wordt toegepast. Het is echter nog onduidelijk of POC effectief is in reeds gepreconditioneerde harten, hetgeen af zou kunnen hangen van de aard van de preconditioneringsprikkels. In deze studie onderzochten wij 3 verschillende preconditioneringsstimuli, welke alle een ander signaaltransductiepad bleken te activeren, en hun interactie met POC. Methoden: Het onderzoek werd verricht in het in vivo rattenhart. Hierbij werden de harten in vivo gepre- en gepostconditioneerd in vivo, waarna weefsel analyses ex vivo werden verricht. Weefsel analyse bestond uit het bepalen van de infarctgrootte, radicaal productie, mitochondriale koppeling en verschillende eiwitten betrokken bij ischemie/reperfusie schade. Resultaten: 1: POC van het in vivo rattenhart hing sterk af van de duur van de kransslagader-afsluiting, maar was onafhankelijk van het POC-algoritme (Manintveld et al, Am J Physiol 2007). 2: De bescherming door POC na een 60-min durende kransslagader-afsluiting was het gevolg van activatie van het RISK-pad (PI3K-Akt-NO). De toename in infarct grootte door POC na een 15-min durende kranslagader-afsluiting bleek het gevolg van een toename in superoxide productie (Manintveld et al, Am J Physiol 2007). 3: Allereerst vonden we aan dat er adenosine-onafhankelijke en -afhankelijke sign