Pathogen-specificity in type-1 cytokine loop-mediated macrophage activation. An explanation of selective susceptibility of patients with defects in type-1 immunity to mycobacteria and salmonella but not other intracellular pathogens?

Ernstige infecties met niet-tuberculeuze mycobacteriën, soms in combinatie met Salmonella, komen zelden voor. Omdat deze bacteriën een aantal mensen bij herhaling ziek maken, hebben wetenschappers zich lang afgevraagd of genetische afwijkingen daarbij een rol zouden spelen. Zo’n fout in de genetische opmaak zou dan consequenties moeten hebben voor de afweer, specifiek tegen beide micro-organismen. In de laatste vijftien jaar is dit vermoeden inderdaad bevestigd.
Genetische afwijkingen in de activatie-route van bepaalde afweercellen, de macrofagen, zijn verantwoordelijk voor de verhoogde kans op infecties bij bovengenoemde patiënten. Deze afwijkingen kunnen de activatie van macrofagen op meerdere niveaus verhinderen zodat mycobacteriën en Salmonella in juist deze cellen kunnen uitgroeien. Zo kan de afgifte van, of de reactie op, de macrofaag activerende cytokines, IL-12 en IFN-gamma, geremd of afwezig zijn. Ook kan het zijn dat door afwijkingen in onderdelen van de activatie route (bijvoorbeeld in het eiwit ‘NEMO’) het activatie signaal slecht wordt doorgegeven.
In het onderzoek zijn verschillende aspecten van deze problematiek, waarbij mycobacteriële en Salmonella infecties samenkomen, onderzocht. Wij analyseerden het voorkomen van de infecties in de bevolking, met name bij kinderen, de associatie van deze infecties met bekende genetische variaties (zogenoemde ‘polymorfismen’) en de consequenties van de specifieke genmutaties voor de productie van macrofaag activerende cytokinen (de ‘genotype-fenotype’ relatie). Zo vonden we dat patiënten met een afwijking in NEMO en problemen met de vorming van hun haar en tanden minder IFN-gamma aanmaken nadat hun bloedcellen met IL-12 en PHA, een andere cel-activator, zijn gestimuleerd dan patiënten met een NEMO mutatie en met normaal haar en tanden. Daarmee lijkt het fenotype van NEMO in deze laatste groep minder indrukwekkend wat betreft verhoogde infectiegevoeligheid dan dat van NEMO patiënten met ectodermale afwijkingen. Niet-tuberculeuze mycobacteriële infecties komen verassend genoeg ook voor bij anderszins gezonde jonge kinderen. Hiervoor is nog onvoldoende verklaring. Waarschijnlijk fungeert de mond bij hen als porte-d’entrée. Deze kinderen lijken vaker een genetisch polymorfisme te hebben in het gen voor het cytokine IL-1beta, een gen dat overigens geassocieerd wordt met tandvleesontsteking.
Wij onderzochten ook een ziektebeeld waarbij activerende signalen juist in overmaat worden doorgegeven. Patiënten met het Cryopyrin Associated Periodic Syndrome (ofwel CAPS) hebben geen mycobacteriële infecties, maar krijgen te maken met koorts aanvallen, huiduitslag en steriele gewrichtsonstekingen. Toch lijken zij wat betreft hun cytokine productie profiel en hun reactie op het bacteriële eiwit LPS -- al dan niet in combinatie met het cytokine IFN-gamma -- , op patiënten met een genetisch tekort aan macrofaag activatie. Waarschijnlijk worden CAPS patiënten niet ziek van niet-tuberculeuze mycobacterien en Salmonella omdat zij in staat blijven tot een normale IFN-gamma productie in reactie op IL-12 en tot normale IL-12 productie in reactie op IFN-gamma.