Mobiele menu

Mesenchymal stem cell therapy for prevention of ischemia-reperfusion injury in kidney transplantation

Projectomschrijving

Ischemie reperfusie (I/R) schade is een belangrijke oorzaak van vertraagde of verminderde werking van  donororganen na niertransplantatie.Een  van  de  belangrijkste  mechanismen  leidend  tot  I/R-schade is lokale ontsteking in  het  getransplanttumoeerde  orgaan.  Mesenchymale  stamcellen  staan bekend om hun ontstekingsmodulerende capaciteiten en zouden daardoor in staat kunnen  zijn  I/R- schade te verminderen. Het doel van dit project is om de mogelijkheden van deze stamcellen in de  preventie van I/R-schade bij niertransplantatie te onderzoeken.

Producten

Titel: Renal ischemia-reperfusion induces release of angiopoietin-2 from human grafts of living and deceased donors.
Auteur: de Vries DK, Khairoun M, Lindeman JH, Bajema IM, de Heer E, Roest M, van Zonneveld AJ, van Kooten C, Rabelink TJ, Schaapherder AF, Reinders ME.
Magazine: Transplantation
Titel: Pitfalls in urinary complement measurements.
Auteur: van der Pol P, de Vries DK, van Gijlswijk DJ, van Anken GE, Schlagwein N, Daha MR, Aydin Z, de Fijter JW, Schaapherder AF, van Kooten C.
Magazine: Transplant Immunology
Titel: Donor brain death predisposes human kidney grafts to a proinflammatory reaction after transplantation.
Auteur: de Vries DK, Lindeman JH, Ringers J, Reinders ME, Rabelink TJ, Schaapherder AF.
Magazine: American Journal of Transplantation
Titel: Interleukin-9 release from human kidney grafts and its potential protective role in renal ischemia/reperfusion injury.
Auteur: Kortekaas KA, de Vries DK, Reinders ME, Lievers E, Ringers J, Lindeman JH, Schaapherder AF.
Magazine: Inflammation Research
Titel: Acute but transient release of terminal complement complex after reperfusion in clinical kidney transplantation.
Auteur: de Vries DK, van der Pol P, van Anken GE, van Gijlswijk DJ, Damman J, Lindeman JH, Reinders ME, Schaapherder AF, Kooten C.
Magazine: Transplantation
Titel: Oxidative damage in clinical ischemia/reperfusion injury: a reappraisal.
Auteur: de Vries DK, Kortekaas KA, Tsikas D, Wijermars LG, van Noorden CJ, Suchy MT, Cobbaert CM, Klautz RJ, Schaapherder AF, Lindeman JH.
Magazine: Antioxidants & Redox Signaling
Titel: Mesenchymal stromal cells in renal ischemia/reperfusion injury.
Auteur: de Vries DK, Schaapherder AF, Reinders ME.
Magazine: Frontiers in Immunology

Verslagen


Eindverslag

Niertransplantatie is een van de meest opvallende medische prestaties van de 20e eeuw. Helaas wordt het klinisch succes ervan nog altijd beperkt door ischemie/reperfusie (I/R) schade. I/R-schade veroorzaakt acute en chronische transplantaatdisfunctie en kan leiden tot fibrose en het falen van de getransplanteerde nier. Door het toenemende tekort aan donoren worden steeds vaker organen van marginale donoren gebruikt voor transplantatie, waarbij in de regel meer schade optreedt en de overleving van het transplantaat slechter is. Dit creëert een behoefte aan interventies gericht op het verminderen van I/R-schade in de getransplanteerde nier.

De studies beschreven in dit proefschrift zijn gericht op het ontrafelen van de processen en factoren die betrokken zijn bij I/R-schade bij klinische niertransplantaties, zodat er nieuwe inzichten kunnen ontstaan om doelgerichte therapieën te ontwikkelen. Om lokale processen te bestuderen tijdens reperfusie van de nier, werden arterio-veneus gepaarde bloedmonsters afgenomen tijdens de reperfusiefase.

De studies in dit proefschrift beschrijven de systematische zoektocht naar factoren die betrokken zijn bij de pathofysiologie van I/R-schade van de menselijke nier. Veel processen die op basis van dierstudies verondersteld waren betrokken te zijn bij deze I/R-schade konden niet worden bevestigd in onze klinische studies van niertransplantatie. We vonden echter nieuw bewijs voor de betrokkenheid van complement- en endotheelcelactivatie bij nier I/R-schade in de mens. Bovendien waren er grote verschillen tussen transplantaties met nieren van levende en overleden donoren. Hierbij bleek dat nieren van hersendode donoren een unieke combinatie van pro-inflammatoire cytokines afgeven na reperfusie. Een andere belangrijke bevinding is dat nieren van zowel hersendode als hartdode donoren nieren niet in staat lijken te zijn de metabole motor opnieuw op te starten na reperfusie. Al deze bevindingen dragen bij aan een beter begrip van I/R-schade van de nier en stimuleren de verdere zoektocht naar therapeutische modaliteiten om de effecten van I/R-schade te beperken.

Samenvatting van de aanvraag

Background: Ischemia reperfusion (I/R) injury is a major cause of delayed graft function after transplantation, which extends and increases morbidity of kidney transplant recipients. It can lead to chronic allograft nephropathy and graft failure. As to date there is no effective therapy for I/R injury. It has become clear that central in the pathophysiology of I/R injury stands an inflammatory reaction that leads to tissue injury. Hence, a rational treatment option will be inhibiting this inflammatory reaction. This project: The proposed AGIKO project will focus on prevention of I/R injury using mesenchymal stem cells (MSC). MSC are known for their anti-inflammatory and mitogenic effects and their role in tissue repair. They are capable of selectively homing to the area of tissue injury to exert their effects locally. Preclinical studies investigating bone marrow derived MSC as treatment for renal I/R injury have shown beneficial effects. However, optimization of strategies to enhance the viability of bone marrow derived cells in the kidney may augment application of this technology for the possible prevention of kidney injury. Erythropoietin (EPO) can reduce I/R injury in kidney transplantation, independent of its hematopoietic effects. Moreover, EPO may have a role in potentiating MSC to exert their protective effects. The aim of this project is to investigate the role of MSC in the prevention of I/R injury after kidney transplantation in humans. In the proposed project we will work towards the clinical application of MSC in the treatment of I/R injury. We propose to (I) assess whether MSC therapy ameliorates I/R injury in mice and whether erythropoietin influences this effect; (II) test the effects of human MSC on mouse renal I/R injury and compare effects of MSC obtained from patients with and without kidney failure; finally, (III) assess the safety and feasibility of MSC treatment in kidney transplantation in a phase I clinical trial.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003525
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2009
2014
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. A.F.M. Schaapherder
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center