Mobiele menu

Embryonic stem cels in cardiovascular disease: answering basis questions of cellular behavior and survival

Projectomschrijving

Recent onderzoek heeft aangetoond dat het gebruik van stamcellen een regeneratief effect kan hebben bij patienten die schade hebben opgelopen door hart en/of vaatziekten. Onderzoek naar een geschikte cellijn voor dergelijke toepassingen kan de klinische uitkomst van patiënten verbeteren. Drs. Lijkwan wil zich richten op de overleving van stamcellen en naar het mechanisme dat er achter schuil gaat.

Producten

Titel: Variations in Surgical Procedures for Hind Limb Ischaemia Mouse Models Result in differences in Collateral Formation.
Auteur: Hellingman AA, Bastiaansen AJ, de Vries MR, Seghers L, Lijkwan MA, Löwik CW, Hamming JF, Quax PH.
Magazine: European Journal of Vascular and Endovascular Surgery
Titel: T-cell-pre-stimulated monocytes promote neovascularisation in a murine hind limb ischaemia model.
Auteur: Hellingman AA, Zwaginga JJ, van Beem RT; TeRM/Smart Mix Consortium, Hamming JF, Fibbe WE, Quax PH, Geutskens SB.
Magazine: European Journal of Vascular and Endovascular Surgery
Titel: A limited role for regulatory T cells in post-ischemic neovascularization.
Auteur: Hellingman A, van der Vlugt L, Lijkwan M, Bastiaansen A, Sparwasser T, Smits H, Hamming J, Quax P.
Magazine: Journal of Cellular and Molecular Medicine
Titel: MicroRNA-210 as a novel therapy for treatment of ischemic heart disease.
Auteur: Hu S, Huang M, Li Z, Jia F, Ghosh Z, Lijkwan MA, Fasanaro P, Sun N, Wang X, Martelli F, Robbins RC, Wu JC.
Magazine: Circulation

Verslagen


Eindverslag

Een experimentele therapie voor hart- en vaatziekten is stamceltherapie, waarbij stamcellen de verloren hartspiercellen zouden kunnen vervangen of bloedvatnieuwvorming zouden kunnen opwekken. Helaas is de levensduur van stamcellen, na transplantatie, zeer beperkt. Hierdoor is ook de klinische werkzaamheid van deze cellen beperkt gebleken, wat een brede klinische implementatie in de weg staat.

Doel van dit onderzoeksproject was het verlengen van de levensduur van getransplanteerde stamcellen. Een verlenging van deze levensduur zou het positieve effect van de stamcellen op hart- en vaatziekten kunnen vergroten en zo de klinische implementatie kunnen bevorderen. Daarnaast zijn nieuwe therapeutische mogelijkheden om bloedvatnieuwvorming te bevorderen, onderzocht.

In dit project werd een vertraagde afgifte systeem ontwikkeld waaraan overlevingsbevorderende factoren aan gekoppeld werden. Deze ‘prosurvival cocktail’ gaf een verbetering van stamceloverleving. Dit systeem kan niet alleen worden toegepast op het verbeteren van celoverleving, maar kan ook worden gebruikt als therapeutische mogelijkheid voor andere ziekten waarbij een langdurige lokale afgifte van een medicijn noodzakelijk is.

Er werden een aantal vaatnieuwvormende factoren onderzocht. Deze factoren, waaronder een nieuwe vorm van gentherapie, dragen niet alleen bij tot een beter inzicht in het ontstaan en bevorderen van bloedvatnieuwvorming, maar bieden potentieel nieuwe therapeutische mogelijkheden voor patiënten met hart- en vaatziekten in de toekomst.

De resultaten van dit project dragen bij aan een beter inzicht in stamceloverleving en bloedvatnieuwvorming en zouden kunnen bijdragen aan een verbetering van therapeutische mogelijkheden voor patiënten met hart- en vaatziekten.

Samenvatting van de aanvraag

Cardiovascular disease is the number one cause of death in the Netherlands. In 2004, over 45.000 people died as a result of cardiovascular disease, with 31% as a result of ischemic heart disease and 9% as a result of peripheral arterial occlusive disease, arteriosclerosis and hypertension[1,2]. Despite advancements in medical and revascularization procedures for the treatment of coronary artery disease and peripheral arterial occlusive disease (PAOD), there remain nearly 5 million Americans and nearly 670.000 people in the Netherlands suffering from end-stage heart failure primarily attributed to coronary ischemia, with an overall prevalence of cardiovascular disease of over 1 million in the Netherlands alone[3,4]. Clearly, alternative therapies aimed to treat heart disease and peripheral arterial occlusive disease would be of great benefit. Recently, several studies have shown that stem cells may offer regenerative potential through direct injections of cells into the damaged myocardium and may increase the clinical outcome in patients with peripheral arterial occlusive disease[5]. Transplantation of bone marrow stem cells[6], skeletal myoblasts[7], and endothelial progenitor cells[8] in both animal and human models have shown to improve myocardial function. More recently, attention has focused on the potential use of embryonic stem cells (ESCs) as they possess the capacity to differentiate into various tissue, including myocardium and endothelium. However, the totipotent capacity of these cells have also proven their greatest liability, in that the potential for teratoma formation post-transplant precludes the use of undifferentiated ESCs[10]. A more pragmatic approach is to coax ESC differentiation into the desired cell type (e.g. myocardium, endothelial cell, neuron) and use such derivatives to restore damaged myocardium. A pilot study performed in our hospital on the therapeutic effects of bone marrow mononuclear cells on patients with severe PAOD showed a promising improvement in a considerable proportion of the patients, but also considerable numbers of non-responders[9]. Exploring the basic mechanisms of cell therapy would be of great value for future clinical study protocols for cell therapeutic neovascularization. The overall significance of this project is 1) to successfully establish a cell line specific for cardiomyocytes derived from embryonic stem cells and to transfect these cells with reporter genes, 2) to define survival kinetics of ESC-CMs in vivo, 3) to understand the mechanisms by which ESC therapy can induce functional improvement in acute and chronic models of ischemic heart disease and 4) to investigate the angiogenic potential of ESC under ischemic and hypoxic conditions in a cardiac model as well as in a hind limb ischemia model. The results from these studies will provide insights into the biology of ESC transplantation survival and to provide us with further understanding of the mechanisms behind the potential restorative functional outcome after ESC-CM therapy. In Aim 1, we will derive ESC-CMs and stably transfect them with molecular imaging reporter genes for optical bioluminescence (BL) and PET imaging. In Aim 2, we will explore the therapeutic efficacy of these cells by transplanting ESC-CMs into acute and chronic models of ischemic heart disease. We will correlate cell survival in vivo with cardiac function as assessed by small animal echocardiography, PET imaging and pressure-volume (PV) loop analysis. In Aim 3, we will investigate the mechanisms of ESC-CM survival, proliferation, and response to host myocardium by gene expression profiling of transplanted cells. In Aim 4, we will investigate the angiogenic potential of ESC-CMs under ischemic and hypoxic conditions in a cardiac model. Additionally, we will explore the possibilities of reporter gene imaging modalities and angiogenesis in a hind limb ischemia model as previously performed in the LUMC [21,22]. This research project is accomplished through the collaboration of the department of Vascular Surgery of the LUMC (Prof.dr. J.F. Hamming, Prof.dr. J.H. van Bockel and Prof.dr. P.H.A. Quax) with the department of Cardiothoracic Surgery at Stanford University (Prof. R.C. Robbins), where physicians from Leiden are given the opportunity to perform (parts of) their research at Stanford University, resulting in an important exchange of knowledge and expertise in the field of cardiovascular tissue regeneration.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003505
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2008
2012
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. J.F. Hamming
Verantwoordelijke organisatie:
Stanford University