Mobiele menu

De invloed van extracellulaire matrix pathologie op spierfunctie; Ehlers-Danlos syndroom als model

Projectomschrijving

Het Ehlers-Danlos syndroom (EDS) and Marfan syndroom zijn complexe aandoeningen waarbij erfelijke stoornissen in het functioneren van spieren centraal staan. Daarbij gaat het om moleculaire afwijkingen in de extracellulaire matrix waaruit diverse typen bindweefsel in het lichaam zijn opgebouwd. In deze sponsachtige structuur, voornamelijk opgebouwd uit netwerken van collageen en elastine, bevinden zich cellen en structuren als bloedvaten en zenuwen. De matrix beschermt ook de organen. Onderzocht is de invloed van fouten in de extracellulaire matrix op de werking van spieren en op ziekteverschijnselen als spierzwakte, spierpijn, vermoeidheid en gevoelsstoornissen.  Al een licht afwijkende moleculaire samenstelling van het bindweefsel in spieren blijkt zulke symptomen te kunnen veroorzaken. Daarom verdient de extracellulaire matrix meer aandacht bij onderzoek naar de oorzaken van neuromusculaire aandoeningen.

Producten

Titel: Recurrent neuropathy associated with Ehlers-Danlos syndrome
Auteur: J Neurol 2006;253:670-1
Magazine: Journal of Neurology
Titel: The effect of dantrolene sodium in very long chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
Magazine: Neuromuscular Disorders
Titel: Radicular dysfunction due to spinal deformities in Marfan syndrome at older age: three case reports.
Auteur: Voermans NC, Hosman AJ, van Alfen N, Bartels RH, de Kleuver M, op den Akker JW, van Engelen BG
Titel: Postural headache in marfan syndrome associated with spinal cysts and liquor hypotension.
Auteur: Voermans NC, Dijk KG, Bos MM, Geus-Oei LF, Verrips A, Lindert EJ.
Titel: Both pain and fatigue are important possible determinants of disability in patients with the Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type.
Auteur: Voermans NC, Knoop H.
Magazine: Disability and Rehabilitation
Titel: Both pain and fatigue are important possible determinants of disability in patients with the Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type.
Auteur: Voermans NC, Knoop H.
Titel: Pain in ehlers-danlos syndrome is common, severe, and associated with functional impairment
Auteur: Voermans NC, Knoop H, Bleijenberg G, van Engelen BG.
Titel: Trachea rupture in tenascin-X-deficient type Ehlers-Danlos syndrome.
Auteur: Besselink-Lobanova A, Maandag NJ, Voermans NC, van der Heijden HF, van der Hoeven JG, Heunks LM.
Titel: Ehlers-Danlos syndrome due to tenascin-X deficiency: muscle weakness and contractures support overlap with collagen VI myopathies.
Auteur: Voermans NC, Jenniskens GJ, Hamel BC, Schalkwijk J, Guicheney P, van Engelen BG.
Titel: Mild muscular features in tenascin-x knockout mice, a model of ehlers-danlos syndrome
Auteur: Voermans NC, Verrijp K, Eshuis L, Balemans MC, Egging D, Sterrenburg E, van Rooij IA, van der Laak JA, Schalkwijk J, M van der Maarel S, Lammens M, van Engelen BG.
Magazine: Connect Tissue Research
Titel: Morphea profunda presenting as a neuromuscular mimic.
Auteur: Voermans NC, Pillen S, de Jong EM, Creemers MC, Lammens M, van Alfen N.
Titel: Clinical and molecular overlap between myopathies and inherited connective tissue diseases.
Auteur: Voermans NC, Bönnemann CG, Huijing PA, Hamel BC, van Kuppevelt TH, de Haan A, Schalkwijk J, van Engelen BG, Jenniskens GJ.
Titel: Sporadic late-onset nemaline myopathy effectively treated by melphalan and stem cell transplant.
Auteur: Voermans NC, Minnema M, Lammens M, Schelhaas HJ, Kooi AV, Lokhorst HM, van Engelen BG.
Titel: Clinical and molecular overlap between myopathies and inherited connective tissue diseases.
Auteur: Voermans NC, Bönnemann CG, Huijing PA, Hamel BC, van Kuppevelt TH, de Haan A, Schalkwijk J, van Engelen BG, Jenniskens GJ
Magazine: Neuromuscular Disorders
Titel: Reduced quantitative muscle function in tenascin-X deficient Ehlers-Danlos patients.
Auteur: Voermans NC, Altenburg TM, Hamel BC, de Haan A, van Engelen BG.
Titel: Thought ripples on muscle waves: recognition of rippling muscle disease.
Auteur: Voermans NC, van Alfen N, Drost G, Ginjaar HB, Willemsen MA.
Titel: Re: Cervical myelopathy caused by retrograde intraneural dissection of anesthetic solution.
Auteur: Voermans N, van Engelen B.
Titel: Thought ripples on muscle waves: recognition of rippling muscle disease.
Auteur: Voermans NC, van Alfen N, Drost G, Ginjaar HB, Willemsen MA.
Magazine: Neuropediatrics
Titel: Computer-aided visualization of muscle weakness distribution
Auteur: Pieterse AJ, Voermans NC, Tuinenga HS, van Engelen BG.
Magazine: Journal of Neurology
Titel: Muscle characteristics and altered myofascial force transmission in tenascin-X-deficient mice, a mouse model of Ehlers-Danlos syndrome.
Auteur: Huijing PA, Voermans NC, Baan GC, Busé TE, van Engelen BG, de Haan A.
Titel: Rhabdomyolysis caused by an inherited metabolic disease: very lonc chain acyl-CoA dehydorgenase deficiency
Magazine: American Journal of Medicine
Titel: Fatigue is associated with muscle weakness in Ehlers-Danlos syndrome: an explorative study.
Auteur: Voermans NC, Knoop H, Bleijenberg G, van Engelen BG
Magazine: Physiotherapy
Titel: Sporadic late-onset nemaline myopathy effectively treated by melphalan and stem cell transplant.
Auteur: Voermans NC, Minnema M, Lammens M, Schelhaas HJ, Kooi AV, Lokhorst HM, van Engelen BG.
Magazine: Neurology
Titel: Differential diagnosis of muscular hypotonia in infants: the kyphoscoliotic type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VI).
Auteur: Voermans NC, van Engelen BG.
Titel: Computer-aided visualization of muscle weakness distribution.
Auteur: Pieterse AJ, Voermans NC, Tuinenga HS, van Engelen BG.
Titel: Differential diagnosis of muscular hypotonia in infants: The kyphoscoliotic type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VI).
Auteur: Voermans NC, van Engelen BG.
Magazine: Neuromuscular Disorders

Verslagen


Eindverslag

Zie bijlagen

Samenvatting van de aanvraag

De afgelopen jaren is er geleidelijk meer aandacht gekomen voor de extracellulaire matrix als actieve speler in het functioneren van het orgaan waarin de extracellulaire matrix zich bevindt, zoals nier, huid, gewrichten en ook spier. Tevoren werden spierziekten beschouwd als aandoeningen van uitsluitend de spier zelf: de celkern, intracellulaire organellen of spiermembraan. Sinds de tweede helft van de jaren negentig van de vorige eeuw bleken enkele spierziekten (Bethlem myopathie, Ullrich congenitale spierdystrofie) veroorzaakt te worden door een deficiënt extracellulair eiwit, collageen 6). Deze ontwikkelingen leidden tot een nieuw perspectief op extracellulaire matrix eiwitten bij spierziekten. In het huidige project keren we dit perspectief om: startend vanuit een veel voorkomende ziekte van de extracellulaire matrix (Ehlers-Danlos syndroom, EDS, prevalentie: 1/5000) onderzoeken we de spierfunctie. Ten eerste (vide supra), omdat deficiënties van eiwitten van de extracellulaire matrix oorzakelijke factor voor een aantal spierziekten zijn en we dus op basis hiervan afwijkende spierfuncties bij patiënten met EDS, een ziekte van de extracellulaire matrix, verwachten. Ten tweede, vanwege onze klinische ervaring dat EDS patiënten over spierzwakte en inspanningsintolerantie klagen: patiënten die naar ons verwezen werden in verband met spierklachten bleken bij nader onderzoek te lijden aan EDS. Ten derde zijn klachten van spierpijn, snelle spiervermoeidheid en spierzwakte beschreven als symptomen van EDS. EDS is een fenotypisch en genotypisch heterogene groep van minstens 6 gerelateerde aandoeningen met als gemeenschappelijk kenmerk hypermobiliteit van gewrichten en hyperextensibele huid. De diagnose is gebaseerd op klinische criteria. Bij een deel van de EDS patiënten is een genetische diagnose (bijv. Tenascine-X mutatie) mogelijk. Geleidelijk aan ontstaat er meer duidelijkheid over de betrokken extracellulaire matrix eiwitten bij de verschillende klinische typen. Een van die eiwitten is Tenascine-X, een groot eiwit dat in de spier wordt aangemaakt door endo-, peri- and epimysiale fibroblasten. In een pilot studie hebben we de spierfunctie onderzocht bij twee patiënten met EDS ten gevolge van een mutatie in het Tenascine-X gen, coderend voor een extracellulair matrix eiwit. De patiënten bleken duidelijk zwakker dan controles, zowel bij vrijwillige aanspanning als bij elektrische stimulatie, terwijl er bij spierhistologisch en klinisch neurofysiologisch onderzoek geen aanwijzingingen voor een spierziekte in strikte zin werden gevonden. In het huidige project beperken we ons tot de EDS subgroep met een autosomaal recessieve Tenascine-X mutatie. De groep patiënten met een homozygote Tenascine-X mutatie (n=10) zullen vergeleken worden met de groep haploinsufficiënte familieleden (n=25), EDS patiënten van het hypermobiele type (III) met een normaal tenascine-X gehalte (n=25), en waar nodig met gezonde controles. Verricht wordt: 1) Klinisch neurologisch onderzoek, gestandaardiseerd vragenlijst-onderzoek, spierecho, electromyografie, spierhistologie. 2) Spierfysiologisch onderzoek. Ter ondersteuning van de humane studies wordt spierfysiologisch en spierhistologisch onderzoek ook verricht op Tenascine-X knock out muizen. Bij andere spierziekten heeft de onderzoeksgroep een vruchtbare ervaring met een dergelijke multidisciplinaire benadering: gestandaardiseerd vragenlijst onderzoek (beperkingen, kwaliteit van leven, moeheid) wordt verricht bij patiënten met verschillende spierziekten. Dit kan dienen ter vergelijking. Geavanceerde spierhistologie, en spierecho en electromyografie zijn operationeel op de afdeling. Binnen de onderzoeksschool Instituut voor Fundamentele en Klinische Bewegingswetenschappen (IFKB) met de faculteit Bewegingswetenschappen van de Vrije Universiteit Amsterdam bestaat een intensieve samenwerking op het gebied van geavanceerd spierfysiologisch onderzoek bij patiënten en ook bij muizen. Vandaar dat deel 2 van het onderzoek plaats zal vinden in het laboratorium van Prof. dr. A. de Haan te Amsterdam. 3) Indien het bovenstaand onderzoek leidt tot de bevestiging van de hypothese dat de spierfunctie is aangedaan bij Tenacine-X deficiënte EDS patiënten en Tenascine-X knock out muizen, zal micro-array onderzoek worden verricht van EDS spiermateriaal (in vergelijking met al beschikbaar controle spier) en van Tenascine-X knock out muisspieren (afdeling Humane Genetica, Leiden). Doel is het karakteriseren van genen die significant gedereguleerd zijn ten opzichte van de controle pool en representatief zijn voor specifieke cellulaire routes, potentieel betrokken bij EDS pathogenese. Het onderzoek zal antwoord geven op de specifieke vraag naar aard en omvang van spierafwijkingen in de goed gedefinieerde groep EDS patiënten met een Tenascine-X mutatie. Daarnaast zal het onderzoek bijdragen aan inzicht in het functioneren en behandelen van EDS patiënten, en in het algemeen aan inzicht in de betekenis van extracellulaire matrix eiwitten voor de spierfunctie in mens en muis.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003378
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2006
2009
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. B.G.M. van Engelen
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc