Anatomie en etiologie van radius dysplasie

In Nederland worden elk jaar ongeveer 450 kinderen geboren met een aangeboren afwijking van de bovenste extremiteit. Per jaar worden 70 nieuwe patiënten met zo'n afwijking naar de afdeling Plastische en Reconstructieve Chirurgie van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam verwezen, waarvan 10 patiënten een radius dysplasie hebben. De gehele radiale zijde is daarbij afwijkend: de radius, de duim, spieren, bloedvaten en zenuwen zijn ernstig aangedaan of zelfs afwezig. Deze afwijkingen komen zeer variabel voor, alsook andere afwijkingen van dezelfde extremiteit en of afwijkingen van andere orgaansystemen. Omdat de hand niet ondersteund wordt door de radius en radiale carpalia en de ulna gebogen is is de hand frequent naar radiaal gedevieerd. De functionele gevolgen van deze aandoening alsmede van de vaak geassocieerde afwijkingen zijn groot. Een multidisciplinaire benadering is derhalve vereist vanwege de gespecialiseerde hand therapie, spalken, chirurgie, genetisch advies, kindergeneeskundig ingrijpen of psychosociale therapie. Behandeling van radius dysplasie is een uitdaging voor de reconstructief plastisch chirurg. De timing en keuze tussen de verschillende procedures zijn complex, vooral in een groeiend kind. Studies van de behandeling van radius dysplasie indiceren dat radiale deviatie van de hand frequent recidiveert. Daarom dient de behandeling verfijnd te worden. De basis van verfijning ligt in de kennis van de variabele anatomie en de etiologie. In dit project zal de variabele anatomie bestudeerd worden in een klinische setting, en de etiologie in een experimentele studie. i) Klinische studie: Op onze afdeling is gestart met een retrospectieve studie naar de resultaten van de behandeling van radius dysplasie en tevens wordt momenteel een prospectieve studie uitgevoerd naar de lange termijn resultaten. Primair doel bij de prospectieve studie is het evalueren van de anatomische, functionele en esthetische uitkomsten van een nieuwe behandelstrategie. De kandidaat-onderzoeker zal zich bezig houden met het bestuderen van de variabele anatomie. Additionele informatie zal worden verkregen van acht post-mortem embryo's/foetussen. ii) Experimentele studie: Gezien de sterke evolutionaire conservering van humaan en dierlijk erfelijk materiaal is een muizenmodel bij uitstek geschikt om humane afwijkingen te bestuderen. In families met preaxiale (radiale/tibiale) polydactylie, radius dysplasie en tibia dysplasie is het verantwoordelijk gen zeer recent bekend geworden (saph 1). Een defect in hetzelfde gen is ook verantwoordelijk voor het fenotype van de muizenstam Hemimelia extra toe (Hx). Deze muizen hebben preaxiale polydactylie als heterozygoten en tevens tibia dysplasie (analoog aan radius dysplasie) als homozygoten. De preaxiale polydactylie wordt veroorzaakt door een extra zone van polariserende activiteit (ZPA) aan de preaxiale zijde. De ZPA is tijdens de normale embryonale ontwikkeling alleen gelokaliseerd in de postaxiale (ulnaire/fibulaire) extremiteit en reguleert de antero-posterieure patroonvorming (duim/grote teen - pink/kleine teen). Als belangrijkste eiwit scheiden deze ZPA cellen Sonic Hedgehog (shh) uit, welke op zijn beurt andere factoren activeert. Waarom ook een tibia dysplasie ontstaat in homozygoten is momenteel onbekend. In dit project zal de oorzaak van tibia dysplasie bestudeerd worden. De hypothese is, dat de tibia dysplasie veroorzaakt wordt door vergroting van de extra ZPA. en dit zal als volgt getest worden: a) De verschillen tussen heterozygoten en homozygote muizenmutanten wat betreft de grootte van de extra ZPA zullen worden bestudeerd op verschillende embryonale leeftijden, alsmede de verschillende factoren die een rol spelen bij het tot stand komen van de extra ZPA. b) Tibia dysplasie wordt geïnduceerd in normale muizenembryo's door proximaal in de extremiteit groeifactoren in te brengen die een rol spelen bij het tot stand komen van de extra ZPA (slow release met behulp van microsferen). c) Tibia dysplasie wordt geneutraliseerd in mutante muizenembryo's door antilichamen tegen deze groeifactoren in te brengen in de proximale extremiteit (slow release via microsferen).