Mobiele menu

Activiteit van Natural Killer (NK) cellen tegen virale infecties en residuele leukemische cellen bij kinderen na allogene stamcel transplantatie.

Projectomschrijving

Producten

Titel: NK cells recognize and lyse Ewing sarcoma cells through NKG2D and DNAM-1 receptor dependent pathways.
Auteur: Verhoeven DH, de Hooge AS, Mooiman EC, Santos SJ, ten Dam MM, Gelderblom H, Melief CJ, Hogendoorn PC, Egeler RM, van Tol MJ, Schilham MW, Lankester AC
Magazine: Molecular Immunology
Titel: Natural Killer Cellen voor therapie
Auteur: Van Bergen J, Verhoeven DHJ and Zwaginga JJ
Magazine: Nederlands Tijdschrift voor Hematologie
Titel: Evidence for natural killer cell-mediated protection from metastasis formation in uveal melanoma patients.
Auteur: Maat W, van der Slik AR, Verhoeven DH, Alizadeh BZ, Ly LV, Verduijn W, Luyten GP, Mulder A, van Hall T, Koning F, Jager MJ, van Bergen J.
Magazine: Investigative Ophthalmology and Visual Science

Verslagen


Eindverslag

NK cellen zijn een subpopulatie van de witte bloedcellen en spelen een rol bij de afweer tegen virus infecties en tegen tumorcellen. Na allogene beenmergtransplantatie (BMT) verschijnen NK cellen weer snel in het bloed en lijken functioneel te zijn. Bij kinderen met een ernstige adenovirus infectie wordt de infectie enigszins gecontroleerd door NK cellen die in het lichaam in aantal zijn toegenomen en geactiveerd zijn. Waarschijnlijk spelen dendritische cellen een rol bij deze NK cel activatie. Kort na BMT treedt bij veel kinderen reactivatie van het HHV-6 virus op. Deze reactivatie is geassocieerd met het optreden van acute graft-versus-host ziekte. Activatie van verschillende celtypen waaronder NK cellen speelt hierbij waarschijnlijk een rol. NK cellen zijn in staat om verschillende typen van tumorcellen te herkennen en te doden. Met cytokinen (IL-15 of IL-2) geactiveerde NK cellen zijn effectiever dan rustende NK cellen in het doden van Ewing sarcoom (EWS) cellen. Om Neuroblastoom (NBL) cellen te kunnen doden is activatie zelfs vereist. Receptoren op NK cellen (NKG2D en DNAM-1) zijn belangrijk bij de interactie van NK cellen met deze typen van tumorcellen. Leukemische cellen (AML of ALL) zijn weinig gevoelig voor doding door NK cellen. Wanneer er echter, middels antilichamen, een brug geslagen wordt tussen de leukemische cellen en NK cellen worden de leukemische cellen zeer effectief gedood. De resultaten van dit onderzoek maken duidelijk dat het aantrekkelijk is om NK cellen toe te dienen als additionele behandeling op het platform van allogene BMT bij patiënten met een uitgezaaide EWS of NBL of met residuele ALL of AML. Er zijn protocollen ontwikkeld om de zuivering van NK cellen uit het bloed van donoren op klinische schaal mogelijk te maken en om de activatie van NK cellen zodanig uit te voeren dat het uiteindelijke NK-cel product bij patiënten kan worden toegediend. Verder onderzoek is gaande naar de interactie tussen NK cellen en andere celtypen, waaronder dendritische cellen, in een modelsysteem van adenovirus infectie.

Samenvatting van de aanvraag

Reactivaties van herpesvirussen, m.n. Cytomegalovirus (CMV) en Epstein-Barr virus (EBV), en van adenovirussen (ADV) treden frequent op bij kinderen in de eerste maanden na allogene stamcel transplantatie (SCT) en kunnen een zeer ernstig beloop hebben. Bij 30% van de kinderen die een allogene SCT ondergaan voor de behandeling van hematologische maligniteiten, zoals acute lymfatische leukemie (ALL), treedt binnen 1 jaar na SCT een recidief van de leukemie op. Natural killer (NK) cellen zijn de effector cellen van de aangeboren immunologische afweer. Deze cellen zijn betrokken bij het herkennen en doden van maligne cellen en van virus-geïnfecteerde cellen. De laatste jaren is de kennis over de interactie tussen NK cellen en hun doelwitcellen enorm toegenomen en is duidelijk geworden dat HLA klasse I determinanten op de doelwitcellen hierbij een sleutelrol spelen. Na allogene SCT herstellen de NK cellen zich kwantitatief zeer snel. Er zijn echter aanwijzingen dat de NK-cel populatie bij patiënten na SCT anders is samengesteld dan bij gezonde personen. Het is onbekend of dit consequenties heeft voor de functie van NK cellen na allogene SCT. De centrale vraagstelling van het onderzoeksproject, waarvoor een AGIKO-stipendium wordt aangevraagd, is of NK-cellen aanwezig bij kinderen in het eerste jaar na SCT in staat zijn virus-geïnfecteerde cellen en residuele leukemische cellen te herkennen en te doden. De studie bestaat uit 4 samenhangende onderdelen: a) Een retrospectieve studie in een cohort van 180 kinderen na SCT met een andere dan een HLA-identiek familielid als donor, met als vraagstelling of NK-cel herstel en aanwezigheid van HLA mismatches tussen donor en ontvanger, m.n. van HLA klasse I determinanten die herkend worden door “killer-cell Ig-like receptors” (KIRs) op NK cellen, gerelateerd zijn aan de incidentie en het beloop van virale reactivaties respectievelijk het optreden van een leukemisch recidief. b) Een prospectieve studie bij 100 kinderen die in de periode 2003-2005 consecutief getransplanteerd zullen worden, met als vraagstelling of de snelheid van het NK-cel herstel en de samenstelling en functie van de NK-cel populatie gerelateerd zijn aan bovengenoemde klinische parameters. Hiertoe zullen NK cellen uitvoerig worden gekarakteriseerd voor de expressie van moleculen die gerelateerd zijn aan functie, zoals inhiberende en activerende receptoren, adhesie en co-stimulatoire moleculen, activatie markers, chemokine receptoren, en intracellulaire cytokinen en mediatoren van cytotoxie. c) Een functionele studie naar het vermogen van NK cellen om virus-geïnfecteerde cellen te herkennen en te doden. De in vitro functionele activiteit van NK cellen afkomstig van kinderen vóór en na SCT en van hun donoren zal worden bepaald, gericht tegen diverse doelwitcellen geïnfecteerd met de verschillende herpesvirussen (CMV, EBV, HSV-1, HHV-6) en met ADV. De interactie van NK-cellen met ADV-geïnfecteerde cellen zal meer diepgaand worden onderzocht, waartoe een modelsysteem zal worden ontwikkeld. In dit systeem zal onderzocht worden in hoeverre en met welke mechanismen ADV de activiteit van NK cellen beïnvloedt. d) Een functionele studie naar het vermogen van NK cellen om leukemische pre-B ALL cellen te herkennen en te doden. De in vitro functionele activiteit van NK cellen, afkomstig van kinderen vóór en na SCT ter behandeling van leukemie en van hun donoren, gericht tegen de leukemische ALL cellen afgenomen bij diagnose zal worden bepaald.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003267
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2004
2009
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. R.M. Egeler
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden Universitair Medisch Centrum