Unravelling the disease mechanisms of microvillus inclusion disease
Projectomschrijving
We hebben laten zien dat mini-darmpjes (organoids) een goed model zijn voor het bestuderen van humane darmziekten. Met behulp van organoids was het mogelijk om microvillus inclusie ziekte (MVID) en andere aangeboren darmziekten te onderzoeken in patiënt-specifieke cellen. We hebben diverse testen ontworpen die de gevolgen van genetische mutaties op de fysiologie van de darm kunnen bepalen. Met onze expertise in het kweken van humane darm organoids van gezonde en zieke (ongeboren) kinderen en volwassenen hebben we samenwerkingen opgezet met diverse onderzoeksgroepen in binnen- en buitenland. Het belangrijkste resultaat van dit onderzoek is de studie naar een nieuwe mutatie in het DGAT1 gen, dat vetintolerantie en ernstige diarree kan veroorzaken. We hebben een groot internationaal onderzoek geleid waarmee we het klinische fenotype beschrijven van 10 patienten uit 6 families met 5 verschillende mutaties. Door gebruik van organoids, hebben we ontdekt dat DGAT1-mutante organoids veel gevoeliger zijn voor vet-geinduceerde celdood. Deze resultaten laten zien dat het innemen van vet door DGAT1-mutante patiënten kan leiden tot ernstige diarree en darmschade en dat een vetvrij dieet een goede therapie kan zijn voor deze patienten. Daarnaast hebben we ontdekt dat DGAT2 deels kan compenseren voor het verlies van DGAT1. We zijn momenteel aan het uitzoeken of het verhogen DGAT2 eiwit het klinische fenotype kan verminderen in DGAT1-mutante patiënten.
Producten
Titel: DGAT2 partially compensates for lipid-induced ER stress in human DGAT1-deficient intestinal stem cells
Auteur: van Rijn, Jorik M., van Hoesel, Marliek, de Heus, Cecilia, van Vugt, Anke H.M., Klumperman, Judith, Nieuwenhuis, Edward E.S., Houwen, Roderick H.J., Middendorp, Sabine
Magazine: Journal of Lipid Research
Auteur: van Rijn, Jorik M., van Hoesel, Marliek, de Heus, Cecilia, van Vugt, Anke H.M., Klumperman, Judith, Nieuwenhuis, Edward E.S., Houwen, Roderick H.J., Middendorp, Sabine
Magazine: Journal of Lipid Research
Titel: Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life
Auteur: Blokzijl, Francis, de Ligt, Joep, Jager, Myrthe, Sasselli, Valentina, Roerink, Sophie, Sasaki, Nobuo, Huch, Meritxell, Boymans, Sander, Kuijk, Ewart, Prins, Pjotr, Nijman, Isaac J., Martincorena, Inigo, Mokry, Michal, Wiegerinck, Caroline L., Middendorp, Sabine, Sato, Toshiro, Schwank, Gerald, Nieuwenhuis, Edward E. S., Verstegen, Monique M. A., van der Laan, Luc J. W., de Jonge, Jeroen, IJzermans, Jan N. M., Vries, Robert G., van de Wetering, Marc, Stratton, Michael R., Clevers, Hans, Cuppen, E
Magazine: Nature
Auteur: Blokzijl, Francis, de Ligt, Joep, Jager, Myrthe, Sasselli, Valentina, Roerink, Sophie, Sasaki, Nobuo, Huch, Meritxell, Boymans, Sander, Kuijk, Ewart, Prins, Pjotr, Nijman, Isaac J., Martincorena, Inigo, Mokry, Michal, Wiegerinck, Caroline L., Middendorp, Sabine, Sato, Toshiro, Schwank, Gerald, Nieuwenhuis, Edward E. S., Verstegen, Monique M. A., van der Laan, Luc J. W., de Jonge, Jeroen, IJzermans, Jan N. M., Vries, Robert G., van de Wetering, Marc, Stratton, Michael R., Clevers, Hans, Cuppen, E
Magazine: Nature
Titel: An inducible mouse model for microvillus inclusion disease reveals a role for myosin Vb in apical and basolateral trafficking
Auteur: Schneeberger, Kerstin, Vogel, Georg F., Teunissen, Hans, van Ommen, Domenique D., Begthel, Harry, El Bouazzaoui, Layla, van Vugt, Anke H. M., Beekman, Jeffrey M., Klumperman, Judith, Müller, Thomas, Janecke, Andreas, Gerner, Patrick, Huber, Lukas A., Hess, Michael W., Clevers, Hans, van Es, Johan H., Nieuwenhuis, Edward E. S., Middendorp, Sabine
Magazine: PNAS
Auteur: Schneeberger, Kerstin, Vogel, Georg F., Teunissen, Hans, van Ommen, Domenique D., Begthel, Harry, El Bouazzaoui, Layla, van Vugt, Anke H. M., Beekman, Jeffrey M., Klumperman, Judith, Müller, Thomas, Janecke, Andreas, Gerner, Patrick, Huber, Lukas A., Hess, Michael W., Clevers, Hans, van Es, Johan H., Nieuwenhuis, Edward E. S., Middendorp, Sabine
Magazine: PNAS
Titel: Human Fetal TNF-a-Cytokine-Producing CD4+ Effector Memory T Cells Promote Intestinal Development and Mediate Inflammation Early in Life
Auteur: Schreurs, Renée R.C.E., Baumdick, Martin E., Sagebiel, Adrian F., Kaufmann, Max, Mokry, Michal, Klarenbeek, Paul L., Schaltenberg, Nicola, Steinert, Fenja L., van Rijn, Jorik M., Drewniak, Agata, The, Sarah-May M.L., Bakx, Roel, Derikx, Joep P.M., de Vries, Niek, Corpeleijn, Willemijn E., Pals, Steven T., Gagliani, Nicola, Friese, Manuel A., Middendorp, Sabine, Nieuwenhuis, Edward E.S., Reinshagen, Konrad, Geijtenbeek, Teunis B.H., van Goudoever, Johannes B., Bunders, Madeleine J.
Magazine: Immunity
Auteur: Schreurs, Renée R.C.E., Baumdick, Martin E., Sagebiel, Adrian F., Kaufmann, Max, Mokry, Michal, Klarenbeek, Paul L., Schaltenberg, Nicola, Steinert, Fenja L., van Rijn, Jorik M., Drewniak, Agata, The, Sarah-May M.L., Bakx, Roel, Derikx, Joep P.M., de Vries, Niek, Corpeleijn, Willemijn E., Pals, Steven T., Gagliani, Nicola, Friese, Manuel A., Middendorp, Sabine, Nieuwenhuis, Edward E.S., Reinshagen, Konrad, Geijtenbeek, Teunis B.H., van Goudoever, Johannes B., Bunders, Madeleine J.
Magazine: Immunity
Titel: A fluorescence-based assay for characterization and quantification of lipid droplet formation in human intestinal organoids
Auteur: JM van Rijn, M van Hoesel and S Middendorp
Magazine: Journal of Visualized Experiments
Auteur: JM van Rijn, M van Hoesel and S Middendorp
Magazine: Journal of Visualized Experiments
Titel: Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life
Auteur: Blokzijl, Francis, de Ligt, Joep, Jager, Myrthe, Sasselli, Valentina, Roerink, Sophie, Sasaki, Nobuo, Huch, Meritxell, Boymans, Sander, Kuijk, Ewart, Prins, Pjotr, Nijman, Isaac J., Martincorena, Inigo, Mokry, Michal, Wiegerinck, Caroline L., Middendorp, Sabine, Sato, Toshiro, Schwank, Gerald, Nieuwenhuis, Edward E. S., Verstegen, Monique M. A., van der Laan, Luc J. W., de Jonge, Jeroen, IJzermans, Jan N. M., Vries, Robert G., van de Wetering, Marc, Stratton, Michael R., Clevers, Hans, Cuppen, E
Magazine: Nature
Auteur: Blokzijl, Francis, de Ligt, Joep, Jager, Myrthe, Sasselli, Valentina, Roerink, Sophie, Sasaki, Nobuo, Huch, Meritxell, Boymans, Sander, Kuijk, Ewart, Prins, Pjotr, Nijman, Isaac J., Martincorena, Inigo, Mokry, Michal, Wiegerinck, Caroline L., Middendorp, Sabine, Sato, Toshiro, Schwank, Gerald, Nieuwenhuis, Edward E. S., Verstegen, Monique M. A., van der Laan, Luc J. W., de Jonge, Jeroen, IJzermans, Jan N. M., Vries, Robert G., van de Wetering, Marc, Stratton, Michael R., Clevers, Hans, Cuppen, E
Magazine: Nature
Titel: Novel approaches: Tissue engineering and stem cells – In vitro modelling of the gut
Auteur: van Rijn, Jorik M., Schneeberger, Kerstin, Wiegerinck, Caroline L., Nieuwenhuis, Edward E.S., Middendorp, Sabine
Magazine: Best Practice and Research Clinical Gastroenterology
Auteur: van Rijn, Jorik M., Schneeberger, Kerstin, Wiegerinck, Caroline L., Nieuwenhuis, Edward E.S., Middendorp, Sabine
Magazine: Best Practice and Research Clinical Gastroenterology
Titel: Loss of Syntaxin 3 Causes Variant Microvillus Inclusion Disease
Auteur: Wiegerinck, Caroline L., Janecke, Andreas R., Schneeberger, Kerstin, Vogel, Georg F., van Haaften–Visser, Désirée Y., Escher, Johanna C., Adam, Rüdiger, Thöni, Cornelia E., Pfaller, Kristian, Jordan, Alexander J., Weis, Cleo–Aron, Nijman, Isaac J., Monroe, Glen R., van Hasselt, Peter M., Cutz, Ernest, Klumperman, Judith, Clevers, Hans, Nieuwenhuis, Edward E.S., Houwen, Roderick H.J., van Haaften, Gijs, Hess, Michael W., Huber, Lukas A., Stapelbroek, Janneke M., Müller, Thomas, Middendor
Magazine: Gastroenterology
Auteur: Wiegerinck, Caroline L., Janecke, Andreas R., Schneeberger, Kerstin, Vogel, Georg F., van Haaften–Visser, Désirée Y., Escher, Johanna C., Adam, Rüdiger, Thöni, Cornelia E., Pfaller, Kristian, Jordan, Alexander J., Weis, Cleo–Aron, Nijman, Isaac J., Monroe, Glen R., van Hasselt, Peter M., Cutz, Ernest, Klumperman, Judith, Clevers, Hans, Nieuwenhuis, Edward E.S., Houwen, Roderick H.J., van Haaften, Gijs, Hess, Michael W., Huber, Lukas A., Stapelbroek, Janneke M., Müller, Thomas, Middendor
Magazine: Gastroenterology
Titel: Disrupted apical exocytosis of cargo vesicles causes enteropathy in FHL5 patients with Munc18-2 mutations
Auteur: Vogel, Georg F., van Rijn, Jorik M., Krainer, Iris M., Janecke, Andreas R., Posovzsky, Carsten, Cohen, Marta, Searle, Claire, Jantchou, Prevost, Escher, Johanna C., Patey, Natalie, Cutz, Ernest, Müller, Thomas, Middendorp, Sabine, Hess, Michael W., Huber, Lukas A.
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Auteur: Vogel, Georg F., van Rijn, Jorik M., Krainer, Iris M., Janecke, Andreas R., Posovzsky, Carsten, Cohen, Marta, Searle, Claire, Jantchou, Prevost, Escher, Johanna C., Patey, Natalie, Cutz, Ernest, Müller, Thomas, Middendorp, Sabine, Hess, Michael W., Huber, Lukas A.
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Titel: Intestinal failure and aberrant lipid metabolism in patients with DGAT1 deficiency
Auteur: van Rijn, Jorik M., Ardy, Rico Chandra, Kuloglu, Zarife, Härter, Bettina, van Haaften – Visser, Désirée Y., van der Doef, Hubert P.J., van Hoesel, Marliek, Kansu, Aydan, van Vugt, Anke H.M., Ng, Marini, Kokke, Freddy T.M., Krolo, Ana, Basaran, Meryem Keçeli, Kaya, Neslihan Gurcan, Ünlüsoy Aksu, Aysel, Dalgiç, Buket, Ozcay, Figen, Baris, Zeren, Kain, Renate, Stigter, Edwin C.A., Lichtenbelt, Klaske D., Massink, Maarten P.G., Duran, Karen J., Verheij, Joke B.G.M., Lugtenberg, Dorien, Nikk
Magazine: Gastroenterology
Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508518303470?via%3Dihub
Auteur: van Rijn, Jorik M., Ardy, Rico Chandra, Kuloglu, Zarife, Härter, Bettina, van Haaften – Visser, Désirée Y., van der Doef, Hubert P.J., van Hoesel, Marliek, Kansu, Aydan, van Vugt, Anke H.M., Ng, Marini, Kokke, Freddy T.M., Krolo, Ana, Basaran, Meryem Keçeli, Kaya, Neslihan Gurcan, Ünlüsoy Aksu, Aysel, Dalgiç, Buket, Ozcay, Figen, Baris, Zeren, Kain, Renate, Stigter, Edwin C.A., Lichtenbelt, Klaske D., Massink, Maarten P.G., Duran, Karen J., Verheij, Joke B.G.M., Lugtenberg, Dorien, Nikk
Magazine: Gastroenterology
Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508518303470?via%3Dihub
Titel: Intestinal epithelial cell polarity defects in disease: lessons from microvillus inclusion disease
Auteur: Schneeberger, Kerstin, Roth, Sabrina, Nieuwenhuis, Edward E. S., Middendorp, Sabine
Magazine: Disease Models & Mechanisms
Link: http://dmm.biologists.org/content/dmm/11/2/dmm031088.full.pdf
Auteur: Schneeberger, Kerstin, Roth, Sabrina, Nieuwenhuis, Edward E. S., Middendorp, Sabine
Magazine: Disease Models & Mechanisms
Link: http://dmm.biologists.org/content/dmm/11/2/dmm031088.full.pdf
Titel: Organoids as novel tools to study pathophysiology
Auteur: S. Middendorp
Auteur: S. Middendorp
Titel: Loss of syntaxin 3 causes variant microvillus inclusion disease.
Auteur: 7. Wiegerinck CL*, AR Janecke*, K Schneeberger*, GF Vogel*, DY van Haaften-Visser*, JC Escher, R Adam, CE Thöni, K Pfaller, AJ Jordan, C-A Weis, IJ Nijman, GR Monroe, PM van Hasselt, E Cutz, J Klumperman, H Clevers, EES Nieuwenhuis, RHJ Houwen, G van Haaften, MW Hess#, LA Huber#, JM Stapelbroek#, T Müller# and S Middendorp#.
Auteur: 7. Wiegerinck CL*, AR Janecke*, K Schneeberger*, GF Vogel*, DY van Haaften-Visser*, JC Escher, R Adam, CE Thöni, K Pfaller, AJ Jordan, C-A Weis, IJ Nijman, GR Monroe, PM van Hasselt, E Cutz, J Klumperman, H Clevers, EES Nieuwenhuis, RHJ Houwen, G van Haaften, MW Hess#, LA Huber#, JM Stapelbroek#, T Müller# and S Middendorp#.
Titel: Human intestinal organoids as a model for intestinal failure and aberrant lipid metabolism in patients with DGAT1 deficiency
Auteur: JM van Rijn
Auteur: JM van Rijn
Titel: Human intestinal organoids as a model for intestinal failure and aberrant lipid metabolism in patients with DGAT1 deficiency
Auteur: JM van Rijn
Auteur: JM van Rijn
Titel: Loss of DGAT1 causes fatty acid malabsorption in enterocytes
Auteur: Jorik M. van Rijn*, Desirée Y. van Haaften-Visser* Klaske D. Ligtenbelt, Freddy T.M. Kokke, Edward E.S. Nieuwenhuis, Roderick H. Houwen, Gijs van Haaften and Sabine Middendorp
Auteur: Jorik M. van Rijn*, Desirée Y. van Haaften-Visser* Klaske D. Ligtenbelt, Freddy T.M. Kokke, Edward E.S. Nieuwenhuis, Roderick H. Houwen, Gijs van Haaften and Sabine Middendorp
Titel: Intracellular protein trafficking in organoids: lessons from microvillus inclusion disease
Auteur: Sabrina Roth, Jorik van Rijn, Edward Nieuwenhuis and Sabine Middendorp
Auteur: Sabrina Roth, Jorik van Rijn, Edward Nieuwenhuis and Sabine Middendorp
Titel: Transferrin receptor recycling is delayed in microvillus inclusion disease patients
Auteur: Sabrina G. van Keulen-Roth, Jorik M. van Rijn, Edward E.S. Nieuwenhuis and Sabine Middendorp
Auteur: Sabrina G. van Keulen-Roth, Jorik M. van Rijn, Edward E.S. Nieuwenhuis and Sabine Middendorp
Titel: Stimulerings associate professor
Titel: Intestinal Organoids as a Patient-Specific Model System for Congenital Diarrheal Disorders
Auteur: JM Van Rijn
Auteur: JM Van Rijn
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
Microvillus inclusion disease (MVID) is a rare and life-threatening disorder of the intestine, resulting in persistent diarrhea and failure to absorb nutrients in the first days after birth. The current therapy involves life-long intravenous nutrition administration or intestinal transplantation. MVID is characterized by the absence of membrane surface microvilli on intestinal epithelial cells. Microvillus formation occurs during terminal differentiation of epithelial cells, but is not yet fully understood.
MVID is caused by mutations in myosin VB (MYO5B), encoding a motorprotein involved in intracellular vesicle transport. However, ~10% of patients with MVID characteristics are heterozygous or do not carry any mutation in MYO5B, suggesting the contribution of mutations in other genes.
Recently, we have discovered that mutations in syntaxin 3 (STX3) also cause MVID. STX3 is required for vesicle fusion with the apical membrane. Therefore, defective intracellular processes cause MVID. However, the underlying disease mechanism has not yet been identified.
I hypothesize that loss of MYO5B and STX3 function disturbs the maturation of intestinal epithelial cells into fully differentiated and functional cells, leading to MVID.
I pursue the following key objectives:
1. Investigate how MYO5B and STX3 regulate terminal differentiation of epithelial cells.
2. Determine how defective intracellular processes lead to MVID.
3. Develop alternative therapies for MVID: personalized medicine and stem cell therapy.
I have generated mouse models for MVID to study terminal differentiation and functional properties of epithelial cells. Furthermore, I have generated unique intestinal stem cell cultures (organoids) from MVID patients. Previously, we have shown that patient-specific organoids are in vitro model systems of disease, which allowed the development of personalized medicine. Additionally, organoids are a potential source for stem cell therapy.
This innovative research will gain fundamental knowledge on intracellular processes of epithelial cells, which can also be used to resolve other diseases with intestinal involvement.