The olfactory nerve: Shortcut for influenza virus into the CNS

Projectomschrijving

Griepvirussen kunnen naast de luchtwegen ook aandoeningen van het centrale zenuwstelsel veroorzaken. Hoe griepvirussen de hersenen binnendringen en schade aanrichten is onderzocht in dit Veni project. Door cellen van het reukepitheel in de neusholte te infecteren kunnen griepvirussen via de reukzenuw de hersenen binnendringen. Sommige griepvirussen, zoals het H5N1 vogelgriepvirus, kunnen dit beter dan bijvoorbeeld het H3N2 seizoensgriepvirus of het 2009 H1N1 pandemische griepvirus. In fretten kan vaccinatie voorkomen dat het H5N1 vogelgriepvirus via de reukzenuw naar de hersenen gaat, maar het antivirale middel oseltamivir niet. Daarnaast kunnen griepvirussen ook ontstekingsreacties veroorzaken in de hersenen
zonder dat ze de hersenen binnendringen. Deze studies geven meer inzicht in hoe griepvirussen aandoeningen van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken, hoe ze via de reukzenuw de hersenen kunnen binnendringen en hoe deze route geblokkeerd kan worden.

Bereikte resultaten

Het onderzoek heeft aangetoond dat griepvirussen via de reukzenuw de hersenen kunnen binnendringen, echter niet alle griepvirussen zijn hier even goed in. In fretten, een goed model voor griep in mensen, kunnen een H3N2 seizoensgriepvirus en het 2009 pandemische H1N1 griepvirus minder goed via de reukzenuw naar de hersenen dan het H5N1 vogelgriepvirus. Het
1918 pandemisch Spaanse griepvirus, kan in sommige gevallen de hersenen binnendringen, maar gaat niet via de reukzenuw. Vaccinatie kan voorkomen dat het H5N1 virus via de reukzenuw naar de hersenen gaat, maar een antiviraal middel kon dit niet voorkomen. Behalve dat virussen direct schade kunnen aanrichten in de hersenen, kan een griepvirus infectie ook zorgen voor ontstekingsreacties in de hersenen zonder dat het virus de hersenen binnendringt. Voortgaand onderzoek bestudeert de interactie tussen griepvirussen en cellen van het centrale zenuwstelsel om meer in detail te begrijpen hoe virussen schade aanrichten in de hersenen.

Producten

Titel: Acute influenza virus-associated encephalitis and encephalopathy in adults: a challenging diagnosis
Auteur: Meijer, Wouter J., Linn, Francisca H. H., Wensing, Anne M. J., Leavis, Helen L., van Riel, Debby, GeurtsvanKessel, Corine H., Wattjes, Mike P., Murk, Jean-Luc
Magazine: Journal of Medical Microbiology
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28348797
Titel: Neurotropic virus infections as the cause of immediate and delayed neuropathology
Auteur: Ludlow, Martin, Kortekaas, Jeroen, Herden, Christiane, Hoffmann, Bernd, Tappe, Dennis, Trebst, Corinna, Griffin, Diane E., Brindle, Hannah E., Solomon, Tom, Brown, Alan S., van Riel, Debby, Wolthers, Katja C., Pajkrt, Dasja, Wohlsein, Peter, Martina, Byron E. E., Baumgärtner, Wolfgang, Verjans, Georges M., Osterhaus, Albert D. M. E.
Magazine: Acta Neuropathologica
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26659576
Titel: Viral Factors Important for Efficient Replication of Influenza A Viruses in Cells of the Central Nervous System
Auteur: Siegers, Jurre Y., van de Bildt, Marco W.G., Lin, Zhanmin, Leijten, Lonneke M., Lavrijssen, Rémon A.M., Bestebroer, Theo, Spronken, Monique I.J., De Zeeuw, Chris I., Gao, Zhenyu, Schrauwen, Eefje J.A., Kuiken, Thijs, van Riel, Debby
Magazine: Journal of Virology
Titel: Reply to Mori
Auteur: Siegers, Jurre Y., van Riel, Debby
Magazine: Journal of Infectious Diseases
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27799286
Titel: 1918 H1N1 influenza virus replicates and induces pro-inflammatory cytokine responses in extra-respiratory tissues of ferrets
Auteur: de Wit, Emmie, Siegers, Jurre, Cronin, Jacqueline M, Weatherman, Sarah, van den Brand, Judith, Leijten, Lonneke M, van Run, Peter, Begeman, Lineke, van den Ham, Henk-Jan, Andeweg, Arno C, Bushmaker, Trenton, Scott, Dana P, Saturday, Greg, Munster, Vincent J, Feldmann, Heinz, van Riel, Debby
Magazine: Journal of Infectious Diseases
Link: https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiy003/4796831
Titel: Vaccination Is More Effective Than Prophylactic Oseltamivir in Preventing CNS Invasion by H5N1 Virus via the Olfactory Nerve
Auteur: Siegers, Jurre Y., van den Brand, Judith M., Leijten, Lonneke M., van de Bildt, Marco M. W., van Run, Peter R., van Amerongen, Geert, Stittelaar, Koert J., Koopmans, Marion P., Osterhaus, Albert D. M. E., Kuiken, Thijs, van Riel, Debby
Magazine: Journal of Infectious Diseases
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27448390
Titel: Evidence for Influenza Virus CNS Invasion Along the Olfactory Route in an Immunocompromised Infant
Auteur: Debby van Riel, Lonneke M. Leijten, Rob M. Verdijk, Corine GeurtsvanKessel, Erhard van der Vries, Annemarie M.C. van Rossum, Ab D. M. E. Osterhaus, and Thijs Kuiken.
Magazine: Journal of Infectious Diseases
Titel: Proinflammatory Cytokine Responses in Extra-Respiratory Tissues During Severe Influenza
Auteur: Short, Kirsty R, Veeris, Rebecca, Leijten, Lonneke M, van den Brand, Judith M, Jong, Victor L, Stittelaar, Koert, Osterhaus, Ab D M E, Andeweg, Arno, van Riel, Debby
Magazine: Journal of Infectious Diseases
Link: https://academic.oup.com/jid/article/216/7/829/3868856
Titel: Influenza pathogenicity during pregnancy in women and animal models
Auteur: van Riel, Debby, Mittrücker, Hans-Willi, Engels, Geraldine, Klingel, Karin, Markert, Udo R., Gabriel, Gülsah
Magazine: Springer Seminars in Immunopathology
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27387428
Titel: The olfactory nerve: a shortcut for influenza and other viral diseases into the central nervous system
Auteur: Debby van Riel, Rob Verdijk and Thijs Kuiken
Magazine: Journal of Pathology
Titel: Extra-respiratory tract involvement during severe influenza
Auteur: Debby van Riel
Titel: Involvement of Extra-respiratory tissues in the pathogenesis of influenza
Auteur: Debby van Riel
Titel: The importance of the multibasic cleavage site in H5N1 virus for efficient replication in neuronal and astrocytic-like cells
Auteur: debby van Riel
Titel: Influenza virus-associated CNS disease: Direct or remote damage
Auteur: Debby van Riel
Titel: Beijerinck premium
Link: https://www.knaw.nl/nl/prijzen/laureaten/beijerinck-premie/debby-van-riel
Titel: ?? European Scientific Working Group on Influenza (ESWI) Best Body of Work Award 2017 from the
Link: http://eswi.org/blog/winner-announcement/

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

Influenza virus infections cause mainly respiratory disease in humans, with central nervous system (CNS) disease as the primary extra-respiratory complication. Interestingly, pandemic influenza virusesespecially 1918 Spanish flu and zoonotic highly pathogenic avian H5N1 virus, are more frequently associated with CNS disease than seasonal influenza viruses. However, the pathogenesis of CNS disease caused by influenza viruses is poorly understood. Recently, I performed and supervised studies in (1) H5N1 virus infected ferrets and (2) a seasonal H3N2 virus infected child, which showed that influenza viruses had entered the CNS via the olfactory nerve. These studies indicate that for influenza viruses the olfactory nerve may function as a direct route of entry, from the nasal cavity into the CNS. However, the mechanisms by which influenza viruses may do so and the relative incidence have not been elucidated. In addition, it is not known whether current intervention strategies block CNS invasion along the olfactory nerve. This proposal aims to unravel the mechanism by which influenza viruses use the olfactory nerve to enter the CNS. First, in vitro and in vivo systems will be used to study the interaction between influenza viruses and different parts of the olfactory route, comparing seasonal H3N2, pandemic H1N1 (1918 and 2009) and H5N1 viruses. Second, the ability of current intervention strategies to block CNS invasion along the olfactory route will be determined in the ferret model. Third, human fatalities in influenza seasons will be screened for the presence of influenza virus along the olfactory route to estimate the relative incidence and compare data from human cases with experimental observations. These studies will, for the first time, provide knowledge on how influenza viruses use the olfactory nerve as a shortcut into the CNS, and whether this route can be blocked by current intervention strategies.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91614115
Looptijd: 100%
2013
2018
Gerelateerde subsidieronde:
Vernieuwingsimpuls Veni 2013 - ZonMw SA
Projectleider en penvoerder:
Dr. D.A.J. van Riel PhD
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC