Population variation for genome interpretation

Projectomschrijving

In ieders DNA komen veranderingen voor. Deze veranderingen hebben vaak geen gevolgen maar kunnen ons wel informatie verschaffen over veranderingen die ziekte kunnen veroorzaken. Door te kijken in welke genen in het DNA er veel normale variatie is en in welke er weinig variatie plaats vind, kunnen we de bepalen welke genen het minst “tolerant” zijn voor verandering. In mijn studies heb ik laten zien dat we door op deze manier naar DNA te kijken, kunnen voorspellen in welke genen mutaties waarschijnlijk ziekte veroorzaken. Met behulp van deze methode heb ik nieuwe genetische oorzaken kunnen vinden voor patiënten met verstandelijke beperking (http://www.nature.com/nature/journal/v511/n7509/full/nature13394.html, http://www.medicalfacts.nl/2016/08/02/slimme-bioinformatica-levert-tien-nieuwe-genen-verstandelijke-beperking-op/) . Het vinden van deze genen heeft geresulteerd in nieuwe diagnoses voor patiënten en verbeteringen in de patiëntendiagnostiek wereldwijd. Deze genen vormen nu de eerste stap voor de toekomstige behandeling van patiënten. Scores voor tolerantie van genen waar ik aan gewerkt heb worden nu wereldwijd gebruikt voor het interpreteren van genetische varianten in de patiënten diagnostiek en het onderzoek. Tevens heb ik met mijn onderzoek laten zien dat nieuwe mutaties die tot ziekte kunnen leiden op verschillende momenten kunnen ontstaan gedurende de ontwikkeling (https://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150606204102.htm ) en verschillende profielen hebben afhankelijk van de ouder waarin ze ontstaan, en de leeftijd van de betreffende ouder ouder (https://www.nemokennislink.nl/publicaties/vaders-en-moeders-geven-verschillende-mutaties-door ).

Producten

Titel: Meta-analysis of 2,104 trios provides support for 10 new genes for intellectual disability
Auteur: Lelieveld, Stefan H, Reijnders, Margot R F, Pfundt, Rolph, Yntema, Helger G, Kamsteeg, Erik-Jan, de Vries, Petra, de Vries, Bert B A, Willemsen, Marjolein H, Kleefstra, Tjitske, Löhner, Katharina, Vreeburg, Maaike, Stevens, Servi J C, van der Burgt, Ineke, Bongers, Ernie M H F, Stegmann, Alexander P A, Rump, Patrick, Rinne, Tuula, Nelen, Marcel R, Veltman, Joris A, Vissers, Lisenka E L M, Brunner, Han G, Gilissen, Christian
Titel: Post-zygotic Point Mutations Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic Variation
Titel: Post-zygotic Point Mutations Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic Variation
Titel: Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability.
Titel: Parent-of-origin-specific signatures of de novo mutations
Auteur: Goldmann, Jakob M, Wong, Wendy S W, Pinelli, Michele, Farrah, Terry, Bodian, Dale, Stittrich, Anna B, Glusman, Gustavo, Vissers, Lisenka E L M, Hoischen, Alexander, Roach, Jared C, Vockley, Joseph G, Veltman, Joris A, Solomon, Benjamin D, Gilissen, Christian, Niederhuber, John E
Titel: Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability.
Titel: Comparison of Exome and Genome Sequencing Technologies for the Complete Capture of Protein-Coding Regions
Titel: Comparison of Exome and Genome Sequencing Technologies for the Complete Capture of Protein-Coding Regions.
Auteur: Lelieveld SH, Spielmann M, Mundlos S, Veltman JA, Gilissen C.
Magazine: Human Mutation
Titel: Parent-of-origin-specific signatures of de novo mutations
Auteur: Goldmann, Jakob M, Wong, Wendy S W, Pinelli, Michele, Farrah, Terry, Bodian, Dale, Stittrich, Anna B, Glusman, Gustavo, Vissers, Lisenka E L M, Hoischen, Alexander, Roach, Jared C, Vockley, Joseph G, Veltman, Joris A, Solomon, Benjamin D, Gilissen, Christian, Niederhuber, John E
Magazine: Nature Genetics
Titel: Post-zygotic Point Mutations Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic Variation.
Auteur: Acuna-Hidalgo R, Bo T, Kwint MP, van de Vorst M, Pinelli M, Veltman JA, Hoischen A, Vissers LE, Gilissen C
Magazine: American Journal of Human Genetics
Titel: Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability.
Auteur: Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, van de Vorst M, van Bon BW, Willemsen MH, Kwint M, Janssen IM, Hoischen A, Schenck A, Leach R, Klein R, Tearle R, Bo T, Pfundt R, Yntema HG, de Vries BB, Kleefstra T, Brunner HG, Vissers LE, Veltman JA.
Magazine: Nature
Titel: Comparison of Exome and Genome Sequencing Technologies for the Complete Capture of Protein-Coding Regions
Auteur: Stefan H. Lelieveld, Malte Spielmann, Stefan Mundlos, Joris A. Veltman and Christian Gilissen
Titel: Quantification of Phenotype Information Aids the Identification of Novel Disease Genes
Auteur: Vulto-van Silfhout, Anneke T., Gilissen, Christian, Goeman, Jelle J., Jansen, Sandra, van Amen-Hellebrekers, Claudia J.M., van Bon, Bregje W.M., Koolen, David A., Sistermans, Erik A., Brunner, Han G., de Brouwer, Arjan P.M., de Vries, Bert B.A.
Magazine: Human Mutation
Titel: Meta-analysis of 2,104 trios provides support for 10 new genes for intellectual disability
Auteur: Lelieveld, Stefan H, Reijnders, Margot R F, Pfundt, Rolph, Yntema, Helger G, Kamsteeg, Erik-Jan, de Vries, Petra, de Vries, Bert B A, Willemsen, Marjolein H, Kleefstra, Tjitske, Löhner, Katharina, Vreeburg, Maaike, Stevens, Servi J C, van der Burgt, Ineke, Bongers, Ernie M H F, Stegmann, Alexander P A, Rump, Patrick, Rinne, Tuula, Nelen, Marcel R, Veltman, Joris A, Vissers, Lisenka E L M, Brunner, Han G, Gilissen, Christian
Magazine: Nature Neuroscience
Link: http://www.nature.com/neuro/journal/v19/n9/abs/nn.4352.html
Titel: Novel bioinformatic developments for exome sequencing
Auteur: Lelieveld, Stefan H., Veltman, Joris A., Gilissen, Christian
Magazine: Human Genetics
Titel: Genetic studies in intellectual disability and related disorders
Auteur: Vissers, Lisenka E. L. M., Gilissen, Christian, Veltman, Joris A.
Magazine: Nature Reviews Genetics

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

The widespread application of genome-wide next generation sequencing (NGS) methodologies, and especially exome sequencing has rapidly lead to the identification of many new Mendelian disease genes. Interpretation of the more than 20,000 coding variants that are identified in a single individual remains a daunting challenge, and more difficult the interpretation of non-coding variation will be. Based on my preliminary work I hypothesize that variant interpretation can be greatly improved by studying patterns of neutral genomic variation in the extant human population. By careful analysis of large collections of published and private variant datasets I will establish detailed maps of population-wide genetic variation and use machine learning approaches to classify genes based on the amount, type and distribution of neutral variants. I will expand this approach to the entire genome for the interpretation of non-coding variation. The advantages of this novel approach are A) It exploits the enormous amount of human genome data that is now being generated, allowing for a much more fine-grained and sophisticated map of variation than one based on evolution alone. B) Since, this approach is not dependent on genetic information from other species, it allows the identification of genes and functional elements that are specifically important in humans. My main objective is to establish the methodology for the interpretation of genomic variation based on human population variation. My second objective is the application of this novel methodology. I will use intellectual disability (ID) as a model disease since it is a relatively common disease associated with reduced fecundity such that selective constraint of variation is important. I will apply my methodology in three distinct ways: 1) The identification of new genes involved in ID. 2) Improving interpretation of variants in known ID disease genes for routine diagnostics. 3) The identification of non-coding elements involved in ID.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91614043
Looptijd: 100%
2014
2018
Gerelateerde subsidieronde:
Vernieuwingsimpuls Veni 2013 - ZonMw SA
Projectleider en penvoerder:
Dr. C.F.H.A. Gilissen
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc