Hemofilie A is een bloedingsziekte die gekenmerkt wordt door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII). Hierdoor bloeden
patiënten spontaan in bijvoorbeeld spieren of gewrichten. Om deze bloedingen te voorkomen, dienen patiënten FVIII
stollingsfactorconcentraat intraveneus, in een bloedvat toe. Rondom operaties is het van groot belang dat de dosering van dit
medicijn correct is. Te weinig stollingsfactorconcentraat kan leiden tot bloedingen, terwijl teveel medicijn leidt tot hoge kosten
zonder effect en ook een hogere kans op het vormen van stolsels t (trombose). Onderzoek heeft laten zien dat er veel
verschillen zijn tussen patiënten in hoe het lichaam omgaat met deze medicijnen, , oftewel hoe snel of langzaam het medicijn
uit het bloed verdwijnt. Dit noemen we ook wel farmacokinetiek (PK). Door te doseren op basis van iemand’s eigen PK, is het
mogelijk om een individu op maat te behandelen.
In deze studie hebben we getest of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van stollingsfactorconcentraat rondom
operaties in vergelijking met standaard doseren op basis van lichaamsgewicht. Daarnaast hebben we uitgezocht of
PK-gestuurd doseren ook leidt tot betere schattingen van de hoeveelheid stollingsfactor concentraat die je moet toedienen om
een bepaalde stollingsfactor waarde te bereiken. Uiteraard hebben we in de twee behandelarmen (PK-gestuurd doseren in
vergelijking met standaard doseren) gekeken naar verschillen tussen bloedingen, opname duur in het ziekenhuis en kosten.
In de studie hebben 66 hemofilie A patiënten deelgenomen die een operatie hebben ondergaan. Wij laten zien dat
PK-gestuurd doseren weliswaar niet leidt tot een vermindering in stollingsfactorconcentraat verbruik rondom operaties in
vergelijking met standaard doseren. Echter wel dat er met deze nieuwe methode stollingsfactor waardes beter worden bereikt
doordat er beter gedoseerd wordt. Met deze methode wordt dus zowel onder doseren als over doseren nu grotendeels
voorkomen. Tussen de twee behandelarmen waren geen verschillen in aantal bloedingen rondom de operatie, of in
opnameduur. Verschillen in kosten tussen twee behandelarmen moeten nog worden berekend.
Kortom, deze studie laat zien dat PK-gestuurd doseren weliswaar niet leidt tot vermindering van het stollingsfactorconcentraat
verbruik. Maar wel tot een het beter bereiken van streef factor VIII waarden en het preciezere doseren van patiënten en dus tot
een – op maat – gemaakte behandeling voor hemofilie patiënten.
Hemofilie A is een bloedingsziekte die gekenmerkt wordt door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII). Hierdoor bloeden
patiënten spontaan in bijvoorbeeld spieren of gewrichten. Om deze bloedingen te voorkomen, dienen patiënten FVIII
stollingsfactorconcentraat intraveneus, in een bloedvat toe. Rondom operaties is het van groot belang dat de dosering van dit
medicijn correct is. Te weinig stollingsfactorconcentraat kan leiden tot bloedingen, terwijl teveel medicijn leidt tot hoge kosten
zonder effect en ook een hogere kans op het vormen van stolsels t (trombose). Onderzoek heeft laten zien dat er veel
verschillen zijn tussen patiënten in hoe het lichaam omgaat met deze medicijnen, , oftewel hoe snel of langzaam het medicijn
uit het bloed verdwijnt. Dit noemen we ook wel farmacokinetiek (PK). Door te doseren op basis van iemand’s eigen PK, is het
mogelijk om een individu op maat te behandelen.
In deze studie hebben we getest of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van stollingsfactorconcentraat rondom
operaties in vergelijking met standaard doseren op basis van lichaamsgewicht. Daarnaast hebben we uitgezocht of
PK-gestuurd doseren ook leidt tot betere schattingen van de hoeveelheid stollingsfactor concentraat die je moet toedienen om
een bepaalde stollingsfactor waarde te bereiken. Uiteraard hebben we in de twee behandelarmen (PK-gestuurd doseren in
vergelijking met standaard doseren) gekeken naar verschillen tussen bloedingen, opname duur in het ziekenhuis en kosten.
In de studie hebben 66 hemofilie A patiënten deelgenomen die een operatie hebben ondergaan. Wij laten zien dat
PK-gestuurd doseren weliswaar niet leidt tot een vermindering in stollingsfactorconcentraat verbruik rondom operaties in
vergelijking met standaard doseren. Echter wel dat er met deze nieuwe methode stollingsfactor waardes beter worden bereikt
doordat er beter gedoseerd wordt. Met deze methode wordt dus zowel onder doseren als over doseren nu grotendeels
voorkomen. Tussen de twee behandelarmen waren geen verschillen in aantal bloedingen rondom de operatie, of in
opnameduur. Verschillen in kosten tussen twee behandelarmen moeten nog worden berekend.
Kortom, deze studie laat zien dat PK-gestuurd doseren weliswaar niet leidt tot vermindering van het stollingsfactorconcentraat
verbruik. Maar wel tot een het beter bereiken van streef factor VIII waarden en het preciezere doseren van patiënten en dus tot
een – op maat – gemaakte behandeling voor hemofilie patiënten.
Elk persoon gaat anders om met het medicament dat hij krijgt toegediend. De manier waarop dit verschilt tussen mensen, heet
farmacokinetiek (PK). Het is mogelijk om voor elke hemofilie patiënt uit te rekenen wat hij precies nodig heeft aan
stollingsfactoren door het maken van een PK-profiel. Dit is bewerkelijk en moeilijk. Waarschijnlijk kun je hiermee wel fors
bezuinigen op de hoeveelheid stollingsfactoren die je geeft. Dit is belangrijk want stollingsfactoren zijn kostbaar.
Om te bewijzen dat individu-gericht of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van stollingsfactoren t.o.v. het huidige
doseerbeleid, willen wij een gerandomiseerd gecontroleerde trial verrichten in hemofilie patienten die geopereerd worden.
Hiervoor wordt bij alle patiënten vóór de operatie een PK-profiel gemaakt. In de patiënten in de PK-gestuurde arm, wordt dit
profiel gebruikt; in de andere arm niet. Wij denken dat PK-gestuurd doseren kosteneffectief en uitvoerbaar is. Daarnaast
kunnen we met deze data ook beter het peri-operatief stollingsverbruik bij deze patienten voorspellen.
Momenteel onderzoeken wij of op maat gericht of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van FVIII ten opzichte van het
huidige doseerbeleid. Daartoe voeren wij een gerandomiseerd gecontroleerde trial (OPTI-CLOT trial) uit bij hemofilie A
patiënten die geopereerd worden. Hiervoor wordt bij alle patiënten vóór de operatie een PK-profiel gemaakt. De helft van de patiënten krijgt een behandeling op basis van het PK-profiel, de andere helft volgens het huidige doseerbeleid. Vervolgens
onderzoeken we of de patiënten met een behandeling op basis van een PK-profiel inderdaad de juiste hoeveelheid FVIII
hebben gekregen en minder bijwerkingen hebben.
RATIONALE:
Hemophilia is a rare clotting disorder, caused by a deficiency of clotting factor VIII (hemophilia A) or IX (hemophilia B). The costs of treatment of this disease weigh heavily on the Dutch national health care budget and are estimated at €128 million annually, of which €90 million consists of costs for clotting factor concentrates.
Treatment includes prophylactic intravenous administration of the deficient clotting factor several times a week to prevent spontaneous bleedings. These infusions are aimed at raising clotting factor plasma concentration above the threshold of 1% of normal plasma levels. Surgery necessitates a more intensive regimen of clotting factor administration, as plasma clotting factor should be normalized for 7-14 days. To achieve this, bolus or continuous infusion of clotting factor concentrate is necessary up to 14 days after surgery. In the peri-operative period, a patient may consume up to 15% of his regular annual use.
There are large interindividual differences between patients in the pharmacokinetics (PK) of clotting factor concentrates. Previous studies in prophylactic dosing have demonstrated that FVIII consumption, and thus costs, can be significantly reduced by individualizing dosing based on the PK-profile of a specific patient. However, no studies have yet been performed that address PK-guided dosing in the peri-operative period.
OBJECTIVE:
To investigate whether PK-guided peri-operative dosing in hemophilia patients leads to a significant reduction in clotting factor consumption in comparison to the standard dosing procedure, without an increase in bleeding risk.
STUDY DESIGN:
Multi-center randomized controlled trial. "OPTI-CLOT" is a superiority trial that aims to detect a difference in peri-operative FVIII concentrate consumption.
STUDY POPULATION:
Hemophilia A patients with FVIII plasma levels <5% of normal, >12 years of age, that need FVIII replacement therapy for elective, low or medium risk surgery. Patients will be recruited from five Dutch Academic Hemophilia Treatment Centers. At least 60 patients will be needed to detect a difference of minimally 25% in consumption of FVIII concentrate between treatment arms.
INTERVENTION:
In all patients, a PK-profile based on Bayesian analysis will be constructed pre-operatively. Patients will be randomized to one of two peri-operative treatment arms: (A) the intervention arm: dosing will be individualized according to pre-operative PK-profilie; (B) the standard treatment arm: dosing will be set by the hematologist and based primarily on body weight. In the standard treatment arm, the treating hematologist will be blinded to the results of the PK-profile. Randomization will be stratified according to type of FVIII administration (bolus or continuous infusion) and type of surgery (low or medium risk).
In both groups, FVIII plasma levels will be monitored daily with adjustment of FVIII dosing by PK-guidance (intervention arm) or according to doctor’s opinion (standard treatment arm). FVIII levels will be targeted according to the Dutch Hemophilia Consensus. Clinicians will be free in their choice of the brand of FVIII concentrate and may follow local procedures for other aspects of peri-operative care.
PRIMARY ENDPOINT:
Total amount of infused FVIII concentrate (IU) per kilogram body weight during peri-operative period (0-14 days after surgery).
SECONDARY ENDPOINTS:
1. Peri-operative hemostasis.
2. Achieved FVIII levels (IU ml-1) after FVIII infusion.
3. Length of hospitalization.
4. Economic evaluation.
INNOVATIVE ASPECTS:
- No previous studies on peri-operative PK-guided dosing have been performed.
- Generation of a peri-operative FVIII population PK-model, currently unavailable.
- Economic evaluation, taking all associated costs into account.
- Analysis of preferences with regard to standard PK-profiling for prophylactic, on demand and peri-operative dosing in hemophilia patients by an inbedded study quantifying attributes of this intervention by discrete choice analysis (DCE).
STUDY AND IMPLEMENTATIO