Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het doel van deze studie was om het effect van twee soorten behandeling met repetitieve Transcraniele Magnetische Stimulatie(rTMS)voor medicatie resistante hallucinaties te vergelijken met placebo. De primaire uitkomst maat was de ernst van de auditief verbale hallucinaties (AVH; stemmen), de secundaire uitkomstmaat was de ernst van positieve (psychotische) symptomen en het algehele welbevinden. Naast dit effect werd ook de medische consumptie van patienten na de behandeling gemeten om een kosten effectiviteits analyse te kunnen uitvoeren.

De ene rTMS behandeling bestond uit 15 X 20 minuten stimulatie met ene frequentie van 1 herz. Deze stimulatie werd steeds gegeven op een vaste lokatie links net achter het oor. Deze plek ligt bij de meeste mensen net boven het taal gebied van Wernicke. De exacte lokatie hiervan werd uitgemeten met behulp van een EEG electrode-cap (T3-P3). De literatuur liet zien dan bijna alle studies met deze behandeling een verbetering van de hallucinaties vinden die groter is dan die van een placebo behandeling. Voorgaande studies betroffen echter allemaal een vrij klein aantal deelnemers. Uit eerder onderzoek van onze groep met beeldvormende techniek bleek dat tijdens het ervaren van AVH dit gebied van Wernicke lang niet altijd actief is. Vaker is een corticaal gebied, soms frontaal, soms temporaal of parietaal prominent actief tijdens AVH. Om deze reden bestond de tweede behandeling uit een op maat gemaakte rTMS; namelijk op geleide van de hallucinatie-gerelateerde activiteit zoals te zien op functionele MRI scans. Voor de fMRI gestuurde rTMS wred dezelfde frequentie en aantal aangehouden als voor de standaard rTMS behandeling.

Patienten werden geincludeerd via de recent opgerichtte Stemmenpoli van het UMC Utrecht en vanuit de Parnassia-Bavo groep te Den Haag. Inclusie vanuit Den Haag stond onder supervisie van Dr. JD Blom en Drs. C. Slotema.

In totaal werden ruim 120 patienten geincludeerd. Van al deze patienten werd geprobeerd de cerebrale activiteit tijdens het hallucineren in beeld te brengen, ten einde dit (indien randomisatie dat uit zou wijzen)te kunnen gebruiken voor fMRI-gestuurde rTMS. Bij ruim 80 patienten lukte het de hallucinaties adequaat in beeld te brengen en zij konden gerandomiseerd worden voor standaard rTMS, fMRI-gestuurde rTMS of placebo behandeling. Alle patienten die placebo behandeling kregen werd na afloop van de follow-up periode alsnog de echte behandeling aangeboden. Tot nog toe maakten 60 patienten de gehele studie af. Zij gaven gene ernstige bijwerkingen aan. Ongeveer een kwart van de patienten ervoer lichte hoofdpijn na de rTMS behandeling, ook in de placebo groep werd een vergelijkbaar percentage hoofdpijn gemeld. Het bleek lastig om patienten gedurende de gehele loop van de studie op dezelfde medicatie te houden, omdat er toch erg vaak een wens kwam soms van de patient, soms van diens behandelaar om de medicatie te veranderen. Soms knapten de patienten zo goed op dat een reductie in medicatie wred voorgesteld, soms viel het effect van rTMS tegen en werd een ander antipsychoticum geprobeerd, of bv aripiprazol toegevoegd. Veel patienten meldden een verbetering, zowel in de hallucinaties als in het algemene wel bevinden. Er ontstond dan ook veel vraag naar deze behandeling in voortgezette vorm.

Na deblindering bleek het effect van de twee echte rTMS behandlingen echter niet significant hoger dan dat van de placebo behandeling. Ook de twee rTMS behandelingen verschilden niet significant van elkaar.

In de groep (n=20) met fMRI-gestuurde rTMS hadden 6 patienten een vermindering in de ernst van hallucinaties van >20%, in de standaard rTMS groep waren dit er 5 en in de placebo groep verbeterden 3 patienten >20%.

Ondanks de positieve reacties van veel patienten moeten we dus concluderen dat de effectiviteit van zowel fMRI-getsuurde rTMS en van standaard rTMS niet significant hoger is dan die van een placebo behandeling. Deze resultaten zijn anders dan de dusver bestaande literatuur. Deze studie is echter veel groter dan eerder uitgevoerd werk, zodat het aannemelijk wordt dat de bestaande literatuur gekleurd is door publikatie voordeel van studies met positieve resultaten. Een ander verklaring voor het verschil tussen deze uitkomst en die van eerder onderzoek kan komen doordat de placebo groep ook veel psycho-educatie kreeg. Ook van hen werd een fMRI scan gemaakt om de hersen activiteit tijdens stemmen horen in beeld te brengen. Hen werd uitgelegd dat activiteit van de taalgebieden kan leiden tot stemmen horen. Vaak werd deelnemers hun eigen scan getoond en van uitleg voorzien. Dit is een krachtige interventie voor een biologische verklaring voor het horen van stemmen en kan de waanachtige gedachten rond stemmen (bv afkomstig van kwade geesten of van geheime genootschappen) doen afnemen. Door een reductie van angts rond het stemmen horen treedt een vermindering op in de ernst van het stemmen horen.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Primaire Uitkomst Maat

De groep die met fMRI-gestuurde rTMS behandeld werd liet een vermindering in de ernst van de auditieve hallucinaties, gemeten met de Auditory Hallucination Rating Scale (AHRS) zien van 4,83 (sd ,761), de groep die standaard rTMS kreeg een vermindering van 4,75(sd ,550)en de placebo groep een vermindering van 4,64(sd ,602). Het verschil in afname van de auditieve hallucinaties tussen de drie groepen was niet significant (F=0.263, p=0.77).

Secundaire uitkomst maat

De groep die met standaard rTMS behandeld werd liet een gemiddelde vermindering in de ernst van psychose gemeten met de positieve items van de PANSS zien van 3,89 (sd 1,323), voor de standaard rTMS groep was dit een gemiddelde afname van 3,44 (sd ,784) en voor de placebo groep was de gemiddelde afname in psychotische symptomen 3,56 (sd ,892). Het verschil in vermindering in ernst van de psychotische klachten was niet significant verschillende tussen de groepen: (F=1.411, p=0.26).

Inschatting behandeling

Aan alle patienten werd gevraagd of zij dachten echte rTMS behandeling te krijgen of een placebo behandeling. Van de groep die fMRI gestuurde rTMS behandeling kreeg dacht 90,9% echte rTMS behandeling te krijgen. Van de groep met standaard rTMS behandeling dacht 87,5% echte TMS behandelin gte krijgen en van de placebo groep dacht 78,6% echte behandeling te krijgen. Deze cijfers geven aan dat de blindering voor patienten redelijk goed gelukt is en impliceert dat er mogelijk sprake was van een placebo effect in de groep met sham behandeling.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In de afgelopen periode is de behandelmethode zoals beschreven in het protocol op gezet in het UMCUtrecht. De benodigde apparatuur (neuronavigator en rTMS) is aangeschaft en ingesteld. Het paradigma voor de fMRI metingen is ontwikkeld en getest. Vervolgens is ons behandelteam getraind in het toepassen van de methode.

Inmiddels is van 20 patienten een fMRI scan gemaakt, en hebben 14 patienten de behandeling voltooid. Drie andere patienten hebben de studie eerder verlaten ivm angst voor de rTMS behandeling. De behandeling werd goed verdragen en patienten melden spontaan dat ze er veel baat bij hebben.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De analyse zal pas plaats vinden als alle 60 patienten geincludeerd zijn.

De resultaten tot nog toe laten zien dat de methode technisch mogelijk is en door de patienten goed verdragen wordt.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

 

 

Aim

To develop an effective therapy for medication-resistant hallucinations in schizophrenia.

Objective

There is strong support that Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) to the left temporal area can be an effective treatment for medication-resistant hallucinations (see systematic review). Presently, rTMS is not clinically used for this purpose. The effect of rTMS can probably be increased when it is applicated precisely over the cerebral area that is involved in hallucinations. When an activation map of hallucinations can be obtained with functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI), this map can be used to guide the TMS probe to the skull area directly overlying the hallucination hotspot. When this method is used in clinical practice, it may reduce chronic invalidation of patients, reducing their healthcare and social costs.

Design

Hallucination-related activity will be located in 60 patients with fMRI. We aim to obtain adequate activation maps of 50% of the patients, since not all patients are expected to have discrete periods of hallucinations during the fMRI scan. In the patients from whom adequate fMRI scans will be obtained, the largest activated cerebral area on the activation map will be the focus for the rTMS treatment. Patients without an adequate activation map will undergo rTMS to the left temporo-parietal area. Patients of both groups will be randomly assigned to a treatment and a placebo condition, in a double blind fashion. Both groups will be treated for 20 minutes on 15 days. In the sham condition, a placebo-coil is used. Number of days of normal functioning, severity of hallucinations and of general psychiatric symptoms will be assessed at basline,during treatment and in a 6 months follow-up.

Innovation

Functional imaging studies have shown that hallucination-related activity is in approximately 50% of patients located predominately in the right hemisphere. These patients will not benefit from rTMS directed to the left temporal lobe, which is currently the standard for experimental rTMS treatment. Exact location of the hallucination activity with fMRI can pinpoint rTMS to the cortical area involved in hallucinations, thereby increasing the effectivity of the treatment.

Parameters and analysis

Primary outcome is the number of days the patients can maintain normal function, the secondary outcome is the severity of hallucinations and of general psychiatric symptoms. The effect of the fMRI-guided and the non guided treatment will first be compared to their placebo conditions. The relative effects of both treatments will then be compared in a General Linear Model analysis.

Power calculation

The mean score on the hallucination list at baseline is set at 15, sd 3, based on our earlier study. For the calculation of the sample size,  was set at 5%. The minimal effect of the experimental treatment to be of clinical significance was set at 25%. We estimated the placebo effect to be a 3% improvement. To obtain a power of 80%, the sample size should be at least 15 per group. Since the drop-out rate of the fMRI part is estimated to be 50%, 60 patients should be included.

Economic evaluation

The balance between costs and effects will be compared between the experimental and the sham treatments and between the fMRI-guided and the non-guided treatment conditions. Primary outcome measure, the number of days that patients function within the normal range, is measured by the outcomes on the PSYRATS and the SFS. Costs and consequences of the interventions will be assessed from a societal perspective during a period of 6 months.

Time schedule

September - November 2005: optimizing the scan paradigm, advertisement and presentations of the study for patients, psychiatrists and the patient?s association. December 2005 ? July 2006: inclusion of patients and fMRI scans of included patients, experimental treatment of patients, follow-up of treated patients. July 2007? September 2007: analysis and interpretation of the data, economical analysis, writing scientific manuscripts, reports for the patient?s associations and public press.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website