Therapeutic management of colorectal cancer patients with liver metastases based on the presence of disseminated tumor cells in bone marrow.

Projectomschrijving

Bij patiënten met dikkedarmkanker in een gevorderd stadium ontstaan vaak uitzaaiingen van de tumor in de lever. Bij een deel van de patiënten kunnen deze uitzaaiingen met een operatie goed verwijderd worden. Bij ongeveer 60 procent van deze patiënten ontwikkelt zich echter binnen enkele jaren opnieuw een tumor (in of buiten de lever). Het onderzoek in Leiden ging na of de aanwezigheid van tumorcellen in het beenmerg een voorspellende waarde heeft voor het opnieuw ontwikkelen van een tumor. Indien dit het geval is, zouden patiënten met tumorcellen in het beenmerg mogelijk naast de operatie een aanvullende behandeling kunnen krijgen. Onderzoek bij een kleine 200 patiënten toonde aan dat met twee verschillende technieken (DNA-meting, celkleuring) de aanwezigheid van tumorcellen in het beenmerg goed is aan te tonen. De aanwezigheid van tumorcellen in het beenmerg (indien aangetoond met de DNA-meting) gaat gepaard met een kortere overleving van de patiënt en heeft dus een voorspellende waarde.

Verslagen


Eindverslag

Dikkedarm kanker is één van de meest voorkomende maligniteiten. In Nederland komen er jaarlijks 9000 nieuwe patiënten bij en overlijden er 4400 aan deze vorm van kanker. Indien de metastasering tot de lever is beperkt en er nog voldoende gezond leverweefsel behouden kan worden kan de patiënt behandeld worden door chirurgische verwijdering van de metastasen (in sommige gevallen wordt deze behandeling aangevuld met thermoablatie (RFA) van levermetastasen die niet verwijderd kunnen worden). Indien de levermetastasen adequaat verwijderd worden is er in principe curatie mogelijk (35%). Echter 60% van de patiënten ontwikkelt binnen drie jaar een recurrence in of buiten de lever. Sommigen zelfs binnen één jaar. Voor het optimaliseren van de therapie is het daarom gewenst die patiënten te selecteren bij wie leverresectie alleen niet of onvoldoende bijdraagt aan het verbeteren van de overleving. Zoals reeds beschreven in de literatuur voor het mammacarcinoom is het voorkomen van tumorcellen in beenmerg van prognostische betekenis. In een recente studie hebben wij voor dikkedarm kanker protocollen ontwikkeld voor een gestandaardiseerde methode om tumorcellen in het beenmerg (DTC) te detecteren met RT-PCR of immuuncytochemisch in combinatie met geautomatiseerde microscopie. In deze pilotstudy konden wij aantonen dat detectie van deze tumorcellen geassocieerd is met een slechtere prognose. Gebaseerd op deze resultaten hebben wij de waarde van de detectie van tumorcellen in het beenmerg van patiënten met metastasen beperkt tot de lever, als prognosticum gevalideerd in een multicenter, prospectief beschrijvende cohort studie.
Dikkedarm kanker is één van de meest voorkomende maligniteiten. In Nederland komen er jaarlijks 9000 nieuwe patiënten bij en overlijden er 4400 aan deze vorm van kanker. Indien de metastasering tot de lever is beperkt en er nog voldoende gezond leverweefsel behouden kan worden kan de patiënt behandeld worden door chirurgische verwijdering van de metastasen (in sommige gevallen wordt deze behandeling aangevuld met thermoablatie (RFA) van levermetastasen die niet verwijderd kunnen worden). Indien de levermetastasen adequaat verwijderd worden is er in principe curatie mogelijk (35%). Echter 60% van de patiënten ontwikkelt binnen drie jaar een recurrence in of buiten de lever. Sommigen zelfs binnen één jaar. Voor het optimaliseren van de therapie is het daarom gewenst die patiënten te selecteren bij wie leverresectie alleen niet of onvoldoende bijdraagt aan het verbeteren van de overleving. Zoals reeds beschreven in de literatuur voor het mammacarcinoom is het voorkomen van tumorcellen in beenmerg van prognostische betekenis. In een recente studie hebben wij voor dikkedarm kanker protocollen ontwikkeld voor een gestandaardiseerde methode om tumorcellen in het beenmerg (DTC) te detecteren met RT-PCR of immuuncytochemisch in combinatie met geautomatiseerde microscopie. In deze pilotstudy konden wij aantonen dat detectie van deze tumorcellen geassocieerd is met een slechtere prognose. Gebaseerd op deze resultaten hebben wij de waarde van de detectie van tumorcellen in het beenmerg van patiënten met metastasen beperkt tot de lever, als prognosticum gevalideerd in een multicenter, prospectief beschrijvende cohort studie.

Samenvatting van de aanvraag

Goal: Colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignancies with nearly 9000 new cases and 4400 deaths yearly in The Netherlands. Stage IV patients can be treated with partial hepatectomy when disease is confined to the liver resulting in 35% 5-year survival with approximately 60% recurrent disease within 3 years. To better stratify patients who may benefit from surgical intervention and to identify patients for whom new therapeutic strategies may be developed current prognostication needs to be improved.Molecular techniques developed for the detection of disseminated tumour cells (DTC) in bone marrow (BM) and/or blood may optimise staging of CRC and allow for tailored treatment strategies for individual patients. We have developed protocols for the detection of DTC in BM using RT-PCR and immunocytochemistry (ICC) in combination with automated microscopy for patients with colorectal cancer. In a pilot study these methods were tested in patients with CRC stage IV patients with metastases, confined to the liver, who were selected for loco-regional treatment. We could demonstrate a prognostic value for disease free and overall survival. Study design: This proposal is a prospective cohort study. We will validate a new prognostic marker: the presence of DTC in BM. Patients with liver metastases will be categorized as high and low risk for early relapse. Parallel we will study the prevalence of DTC in blood samples. Study population/ databases: Patients with liver metastases of colorectal origin. Metastases must be considered resectable and confined to the liver after conventional radiological work up. Innovation: In this support grant we will analyse BM samples from patients with CRC stage IV for the presence of DTC. We will use new, in our laboratory standardized, techniques for the detection of DTC. Exploring ICC in combination with automated microscopy and RT-PCR for the markers CK20 and CGB. Furthermore we will modify our protocols for the isolation of DTC in blood which offers the possibility for treatment monitoring. This approach also leaves the possibillity for genomic profiling of single tumor cells from bone marrow and blood in future research projects. End points: Overall survival and disease free survival after 1 year follow up will serve as the primary end points. Importantly, the medical treatment for patients with liver metastases wil not be altered on the basis of DTC detection during this project. Morbidity, mortality and medical costs associated with surgical treatment of liver metastases will be documented. Also treatment with chemotherapy (pre- or post surgery) and known prognostic scoring systems (eg. MSKCC) will be registred and included in the analysis. Power-/data analysis: It is expected that 45% percent of our patient population will be positive for the RT-PCR test (in our pilot study found as most significant). In order to achieve 80% power at a 5% significance level to detect a difference in one-year overall survival between 60% for the test-positive and 80% for the test-negative patients, a total of 165 patients (of which 75 will be positive) are required. The 20% difference in one-years overall survival corresponds to a hazard ratio of 0.44 Economic evaluation: The current diagnostic study does not include a formal economic evaluation, because therapeutic consequences are not compared. Time frame: This reseach will be performed in 2 years (with a follow-up of 1 year) (see appendix 1). Dikke darm kanker is één van de meest voorkomende maligniteiten. In Nederland komen er jaarlijks 9000 nieuwe patiënten bij en overlijden er 4400 aan deze vorm van kanker. Patiënten waarbij gemetastaseerde ziekte is beperkt tot de lever kunnen in opzet curatief worden behandelt met een partiële hepatectomie. Na zorgvuldige selectie resulteert deze vorm van behandeling in een 5-jaars overleving van 35 procent en een percentage van terugkeer van ziekte binnen 3 jaar van 60 procent. Het is dus van groot belang patiënten te kunnen selecteren waarbij de terugkeer van ziekte op korte termijn kan worden verwacht zodat hen een operatie kan worden bespaard en ander therapeutische opties kunnen worden overwogen. In een recente studie hebben wij protocollen ontwikkeld voor een gestandaardiseerde methode om tumorcellen in het beenmerg te detecteren met RT-PCR of geautomatiseerde beeldanalyse. In een pilot-studie konden wij aantonen dat detectie van deze tumoren cellen geassocieerd is met slechtere prognose. Gebaseerd op deze resultaten willen wij de methodologie voor het detecteren van tumor cellen in het beenmerg van patiënten met metastasen beperkt tot de lever, valideren in een multicenter, prospectief beschrijvende cohort studie. Parallel hieraan willen wij de prevalentie van geisoleerde tumor cellen in perifere bloed monsters binnen deze populatie bepalen en afzetten tegen de gevalideerde test in beenmerg. Deze aanpak maakt het mogelijk om tumorcellen uit de circulatie (beenmerg en bloed) te isoleren en qualitatief genomisch te analyseren in toekomstige onderzoeks projecten.

Onderwerpen

Medisch-specialistische zorg
Behandeling
Chirurgie
Diagnostiek
Kanker

Kenmerken

Projectnummer:
94505021
Looptijd: 100%
2006
2008
Onderdeel van programma:
  • DoelmatigheidsOnderzoek 2003-2006
Gerelateerde subsidieronde:
1e ronde Vroege evaluatie van medische innovatie
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. R.A.E.M. Tollenaar
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center