Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dikkedarm kanker is één van de meest voorkomende maligniteiten. In Nederland komen er jaarlijks 9000 nieuwe patiënten bij en overlijden er 4400 aan deze vorm van kanker. Indien de metastasering tot de lever is beperkt en er nog voldoende gezond leverweefsel behouden kan worden kan de patiënt behandeld worden door chirurgische verwijdering van de metastasen (in sommige gevallen wordt deze behandeling aangevuld met thermoablatie (RFA) van levermetastasen die niet verwijderd kunnen worden). Indien de levermetastasen adequaat verwijderd worden is er in principe curatie mogelijk (35%). Echter 60% van de patiënten ontwikkelt binnen drie jaar een recurrence in of buiten de lever. Sommigen zelfs binnen één jaar. Voor het optimaliseren van de therapie is het daarom gewenst die patiënten te selecteren bij wie leverresectie alleen niet of onvoldoende bijdraagt aan het verbeteren van de overleving. Zoals reeds beschreven in de literatuur voor het mammacarcinoom is het voorkomen van tumorcellen in beenmerg van prognostische betekenis. In een recente studie hebben wij voor dikkedarm kanker protocollen ontwikkeld voor een gestandaardiseerde methode om tumorcellen in het beenmerg (DTC) te detecteren met RT-PCR of immuuncytochemisch in combinatie met geautomatiseerde microscopie. In deze pilotstudy konden wij aantonen dat detectie van deze tumorcellen geassocieerd is met een slechtere prognose. Gebaseerd op deze resultaten hebben wij de waarde van de detectie van tumorcellen in het beenmerg van patiënten met metastasen beperkt tot de lever, als prognosticum gevalideerd in een multicenter, prospectief beschrijvende cohort studie.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Tot 1 december 2007 zijn 203 patiënten geincludeerd van 5 deelnemende centra. Alle patiënten ondergingen een chirurgische procedure voor de behandeling van levermetastasen van colorectale origine. De behandeling bestond in opzet uit: radio-frequente-ablatie (RFA), resectie, resectie in combinatie met RFA en geïsoleerde leverperfusie. Bij 36 patiënten werd per-operatief besloten dat verdere chirurgisch therapie niet zinvol was en werd volstaan met een stageringslaparotomie. Bij 2 patiënten bleek de leverafwijking goedaardig te zijn en bij 4 patiënten bleken de metastasen van een andere origine te zijn dan colorectaal.

Door technische aspecten kon niet van elke beenmerg aspiraat voldoende cellen en/of RNA worden verkregen. Dit resulteerde in een valide testuitslag voor de ICC analyse bij 189 patienten (36 positief; 19%) en een RT-PCR uitslag bij 174 patiënten (42 positief; 24%).

In deze studie is voor het eerst op grote schaal een vergelijking gemaakt tussen twee methoden voor DTC detectie. Een opvallende bevinding hierbij is dat de concordantie tussen beide methoden laag is. Een mogelijke verklaring hiervoor kan zijn dat er een substantiële heterogeniteit bestaat binnen de pool circulerende tumorcellen waarbij verschillende methoden andere specifieke subsets detecteren. Dit verklaart mogelijk ook het verschil in prognostische informatie. Recent nieuw inzicht in de tumorbiologie laat zien dat slechts een klein percentage van de cellen uit de primaire tumor in staat is tot ‘tumor initiatie’. Het is dus zeer wel mogelijk dat veel tumorcellen die detecteerbaar zijn in bloed en beenmerg, niet in staat zijn tot de formatie van klinisch relevante uitzaaiingen. Het verdient daarom aanbeveling voor verder onderzoek naar de kenmerken van tumorcellen die niet alleen in staat zijn tot verspreiding in bloed en beenmerg maar ook in staat zijn tot uitgroei van metastasen. In de recente literatuur wordt deze bevinding ondersteund door de theorie van de ‘migrating-cancer-stem-cell’. Tijdens deze studie is ook naar voren gekomen dat de (chirurgische) behandeling van colorectale levermetastasen in de afgelopen jaren een grote vlucht heeft genomen. Met name de laatste 3 jaar door het beschikbaar komen van nieuwe behandelmodaliteiten als RFA en nieuwe effectieve vormen van chemotherapie (oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, etc). Hierdoor is binnen de geincludeerde patiëntengroep een grotere verscheidenheid ontstaan dan voorzien. Ofschoon een deel van deze verscheidenheid geen verondersteld effect heeft op de primaire uitkomstmaat i.e. extrahepatische ziekteterugkeer, is het wel nodig de groepen met vergelijkbare datasets apart te analyseren. Hiervoor zijn meer patiënten nodig; deze studie zal daarom doorlopen op eigen kosten.

In deze studie zijn vele varianten van behandeling vertegenwoordigd. Voor een zuivere bepaling van de prognostische waarde van MRD detectie zijn de groepen niet goed vergelijkbaar. De a-priori kans op terugkeer van ziekte of overlijden aan ziekte is voor patiënten die behandeld zijn met een geïsoleerde leverperfusie significant anders dan voor patiënten behandeld met een resectie vanwege een enkele metastase. Dit gegeven vertaalt zich in het feit dat een veel gebruikte klinische risicoschaal (MSKCC-risk score) in ander verhoudingen terugkomt binnen de verschillend groepen. Voor een zuivere analyse van de predictieve waarde van DTC detectie op ziekte-vrije (DFS) en totale overleving (OS) moeten patiënten vergeleken worden die eenzelfde behandeling ondergaan hebben.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dikkedarm kanker is één van de meest voorkomende maligniteiten. In Nederland komen er jaarlijks 9000 nieuwe patiënten bij en overlijden er 4400 aan deze vorm van kanker. Indien de metastasering tot de lever is beperkt en er nog voldoende gezond leverweefsel behouden kan worden kan de patiënt behandeld worden door chirurgische verwijdering van de metastasen (in sommige gevallen wordt deze behandeling aangevuld met thermoablatie (RFA) van levermetastasen die niet verwijderd kunnen worden).

Indien de levermetastasen adequaat verwijderd worden is er in principe curatie mogelijk (35%). Echter 60% van de patiënten ontwikkelt binnen drie jaar een recurrence in of buiten de lever. Sommigen zelfs binnen één jaar. Voor het optimaliseren van de therapie is het daarom gewenst die patiënten te selecteren bij wie leverresectie alleen niet of onvoldoende bijdraagt aan het verbeteren van de overleving.

Zoals reeds beschreven in de literatuur voor het mammacarcinoom is het voorkomen van tumorcellen in beenmerg van prognostische betekenis. In een recente studie hebben wij voor dikkedarm kanker protocollen ontwikkeld voor een gestandaardiseerde methode om tumorcellen in het beenmerg (DTC) te detecteren met RT-PCR of immuuncytochemisch in combinatie met geautomatiseerde microscopie. In deze pilotstudy konden wij aantonen dat detectie van deze tumorcellen geassocieerd is met een slechtere prognose. Gebaseerd op deze resultaten hebben wij de waarde van de detectie van tumorcellen in het beenmerg van patiënten met metastasen beperkt tot de lever, als prognosticum gevalideerd in een multicenter, prospectief beschrijvende cohort studie.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Voor een manuscript dat is verzonden voor publicatie naar 'Annals of Surgery' zijn de resultaten van 89 patienten verwerkt.

Beenmerg aspiraat is verzameld pre-operatief van patienten die in aanmerking komen voor resectie, radioablatie en geisoleerde leverperfusie.

Beenmerg samples van 76 patienten zijn geanalyseerd met kwantitatieve RT-PCR en van 74 patienten met immuunhistochemie in combinatie met automatische microscopie.

 

Een multivariate analyse toonde aan dat een positieve CK-ICC test (OR 4.4, 95% CI 1.0-19.0, P = 0.044) de enige significante risico factor is voor extrahepatische ziekte. In een multivariate Cox regressie analyse voor extrahepatische relapse, progressie binnen de lever of algemene progressie was bilobaire ziekte de enige voorspellende factor(HR 3.6, CI 1.2-11.0, P = 0.027; HR 10.8, CI 2.5-46.4, P = 0.001 and HR 6.5, CI 1.7-25.5, P = 0.007). Een multivariate Cox regressie analyse toonde aan dat een positieve CK20 RT-PCR test in beenmerg(HR 2.6, CI 1.2-5.6, P = 0.016) en bilobare ziekte (HR 5.3, CI 1.0-27.1, P = 0.044) de enige onafhankelijke parameters zijn voor het voorspellen van lagere ziekte gerelateerde overleving.

 

Concluderend; de aanwezigheid van gedissemineerde tumorcellen in beenmerg samples van patienten met colorectale lever metastasen is geassocieerd met de aanwezigheid van extrahepatische ziekte ten tijde van de operatie en is geassocieerd met een gereduceerde ziekte gerelateerde overleving.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Goal:

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignancies with nearly 9000 new cases and 4400 deaths yearly in The Netherlands. Stage IV patients can be treated with partial hepatectomy when disease is confined to the liver resulting in 35% 5-year survival with approximately 60% recurrent disease within 3 years. To better stratify patients who may benefit from surgical intervention and to identify patients for whom new therapeutic strategies may be developed current prognostication needs to be improved.Molecular techniques developed for the detection of disseminated tumour cells (DTC) in bone marrow (BM) and/or blood may optimise staging of CRC and allow for tailored treatment strategies for individual patients. We have developed protocols for the detection of DTC in BM using RT-PCR and immunocytochemistry (ICC) in combination with automated microscopy for patients with colorectal cancer. In a pilot study these methods were tested in patients with CRC stage IV patients with metastases, confined to the liver, who were selected for loco-regional treatment. We could demonstrate a prognostic value for disease free and overall survival.

Study design:

This proposal is a prospective cohort study. We will validate a new prognostic marker: the presence of DTC in BM. Patients with liver metastases will be categorized as high and low risk for early relapse. Parallel we will study the prevalence of DTC in blood samples.

Study population/ databases:

Patients with liver metastases of colorectal origin. Metastases must be considered resectable and confined to the liver after conventional radiological work up.

Innovation:

In this support grant we will analyse BM samples from patients with CRC stage IV for the presence of DTC. We will use new, in our laboratory standardized, techniques for the detection of DTC. Exploring ICC in combination with automated microscopy and RT-PCR for the markers CK20 and CGB. Furthermore we will modify our protocols for the isolation of DTC in blood which offers the possibility for treatment monitoring. This approach also leaves the possibillity for genomic profiling of single tumor cells from bone marrow and blood in future research projects.

End points:

Overall survival and disease free survival after 1 year follow up will serve as the primary end points. Importantly, the medical treatment for patients with liver metastases wil not be altered on the basis of DTC detection during this project. Morbidity, mortality and medical costs associated with surgical treatment of liver metastases will be documented. Also treatment with chemotherapy (pre- or post surgery) and known prognostic scoring systems (eg. MSKCC) will be registred and included in the analysis.

Power-/data analysis:

It is expected that 45% percent of our patient population will be positive for the RT-PCR test (in our pilot study found as most significant). In order to achieve 80% power at a 5% significance level to detect a difference in one-year overall survival between 60% for the test-positive and 80% for the test-negative patients, a total of 165 patients (of which 75 will be positive) are required. The 20% difference in one-years overall survival corresponds to a hazard ratio of 0.44

Economic evaluation:

The current diagnostic study does not include a formal economic evaluation, because therapeutic consequences are not compared.

Time frame:

This reseach will be performed in 2 years (with a follow-up of 1 year) (see appendix 1).

 

Dikke darm kanker is één van de meest voorkomende maligniteiten. In Nederland komen er jaarlijks 9000 nieuwe patiënten bij en overlijden er 4400 aan deze vorm van kanker. Patiënten waarbij gemetastaseerde ziekte is beperkt tot de lever kunnen in opzet curatief worden behandelt met een partiële hepatectomie. Na zorgvuldige selectie resulteert deze vorm van behandeling in een 5-jaars overleving van 35 procent en een percentage van terugkeer van ziekte binnen 3 jaar van 60 procent. Het is dus van groot belang patiënten te kunnen selecteren waarbij de terugkeer van ziekte op korte termijn kan worden verwacht zodat hen een operatie kan worden bespaard en ander therapeutische opties kunnen worden overwogen. In een recente studie hebben wij protocollen ontwikkeld voor een gestandaardiseerde methode om tumorcellen in het beenmerg te detecteren met RT-PCR of geautomatiseerde beeldanalyse. In een pilot-studie konden wij aantonen dat detectie van deze tumoren cellen geassocieerd is met slechtere prognose. Gebaseerd op deze resultaten willen wij de methodologie voor het detecteren van tumor cellen in het beenmerg van patiënten met metastasen beperkt tot de lever, valideren in een multicenter, prospectief beschrijvende cohort studie. Parallel hieraan willen wij de prevalentie van geisoleerde tumor cellen in perifere bloed monsters binnen deze populatie bepalen en afzetten tegen de gevalideerde test in beenmerg. Deze aanpak maakt het mogelijk om tumorcellen uit de circulatie (beenmerg en bloed) te isoleren en qualitatief genomisch te analyseren in toekomstige onderzoeks projecten.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website