Jaarlijks ondergaat wereldwijd ongeveer een miljoen mensen een hartoperatie, waarbij doorgaans een hart-longmachine nodig is. Het gebruik van de hart-longmachine kent echter bezwaren. Doordat het bloed in aanraking komt met lichaamsvreemd materiaal, ontwikkelt zich een ontstekingsreactie. Deze ontstekingsreactie kan in de eerste dagen na de operatie bijdragen aan het ontstaan van complicaties. Het is mogelijk om de ontstekingsreactie ten gevolge van de hart-longmachine te onderdrukken. Vaak wordt hiervoor tijdens de operatie eenmalig het medicijn dexamethason toegediend. Van langdurig dexamethasongebruik is echter bekend dat het kan leiden tot een te hoog bloedsuikergehalte, een slechte wondgenezing en een verhoogde kans op infecties. Het is niet bekend of de eenmalige toediening van dexamethason tijdens hartoperaties de kans op ernstige complicaties vermindert, of dat het door bijwerkingen de kans op complicaties juist doet toenemen. Als gevolg hiervan is er wereldwijd een diepe controverse ontstaan. In veel Europese hartcentra wordt dexamethason bij hartoperaties routinematig toegepast. In de Verenigde Staten echter wordt dexamethason alleen bij hoge uitzondering toegediend. Vanwege deze controverse is tussen 2007 en 2012 in acht Nederlandse hartcentra de "Dexamethasone for Cardiac Surgery Study" (DECS studie) uitgevoerd. In totaal hebben 4.500 patiënten die een hartoperatie moesten ondergaan aan dit onderzoek meegedaan. Na loting kreeg de helft van deze 4500 patiënten tijdens de operatie dexamethason; de andere helft kreeg een placebo. Patiënten noch de behandelende artsen wisten wie dexamethason kregen en wie het placebo. Vervolgens is onderzocht bij welke patiënten ernstige complicaties optraden. Ook is onderzocht hoe lang de patiënten op de intensive care en in het ziekenhuis moesten blijven.
Nadat de 4500e patiënt aan het onderzoek had deelgenomen, is begin 2012 de "blindering" opgeheven, waardoor voor de onderzoekers bekend werd welke patiënten dexamethason hebben gekregen en welke het placebo. De resultaten van het onderzoek waren opvallend.
De 2250 patiënten die dexamethason gekregen hadden bleken het iets beter te doen dan de 2250 patiënten die het placebo gekregen hadden. De dexamethason-patiënten konden eerder van de intensive care af en konden een dag eerder het ziekenhuis verlaten dan de patiënten aan wie het placebo was toegediend. De patiënten die tijdens hun operatie dexamethason gekregen hadden, liepen daarnaast minder vaak een infectie op dan de placebo-patiënten. Dit was een verrassing, omdat patiënten die langdurig dexamethason gebruiken juist vatbaar zijn voor infecties. Met name de longfunctie van de dexamethason-patiënten was beter, met kortere nabeademing op de intensive care en minder longontstekingen.
Een tweede verrassing was dat er een leeftijds effect bleek te zijn. Patiënten die jonger waren dan 75 jaar (de meerderheid) hadden duidelijk minder complicaties, terwijl bij de kleine groep van patienten ouder dan 80 er juist een tegenovergesteld effect bleek te bestaan: de 80-plussers leken niet beschermd te worden door dexamethason, maar juist een iets hoger risico op complicaties te hebben. Het onderzoek heeft daarom gevolgen voor artsen aan weerszijden van de atlantische oceaan: In Europa, waar in veel hartcentra het gebruik van dexamethason nu routine is, zullen anesthesiologen niet meer zomaar dexamethason aan hoogbejaarde patiënten. In de Verenigde Staten, waar nu nog nauwelijks dexamethason gebruikt wordt tijdens hartoperaties, zullen anesthesiologen het medicijn juist veel vaker gaan gebruiken, om de kans op complicaties bij patiënten onder de 75 jaar verder te verkleinen. Omdat dexamethason een zeer goedkoop medicijn is en het erg gemakkelijk is om het tijdens een operatie eenmalig toe te dienen, valt te verwachten dat het resultaat van dit onderzoek snel zijn weg zal vinden naar de dagelijkse praktijk van de hartchirurgie
Achtergrond
De DExamethasone for Cardiac Surgery (DECS) trial is ontworpen om het effect te meten van dexamethason toediening aan patiënten die een hartoperatie ondergaan. De studie is opgezet als een multicenter dubbelblinde gerandomiseerde interventie studie. De deelnemende patiënten krijgen tijdens hun hartoperatie dexamethason (1 mg/kg) of een placebo.
Deelnemende centra
Na het verkrijgen van subsidie ging de DECS trial op 1 september 2007 formeel van start. In de loop van het eerste studiejaar zijn 7 van de 8 deelnemende centra begonnen met het rekruteren van patiënten. Het Leids UMC heeft uiteindelijk toch van deelname afgezien. In 2008 besloten het MC Leeuwarden en het HAGA ziekenhuis eveneens te participeren. De lokale METC toetsing verliep in beide centra echter moeizaam en pas in het voorjaar van 2009 is in beide centra toestemming verkregen. Helaas bleek tegen die tijd de vrijwel voltallige cardio-anesthesiologische staf van het HAGA ziekenhuis ontslag te nemen. Op dit moment wordt ter plaatse een nieuwe groep cardio-anesthesiologen samengesteld en deze nieuwe groep anesthesiologen wenst zich opnieuw te beraden over deelname aan de studie. In het MCL Leeuwarden daarentegen zijn onlangs de eerste patiënten gerekruteerd. Het aantal deelnemende centra ligt daarom per 31 augustus 2009 op acht.
Inclusie snelheid
Voorgenomen is om de benodigde 4500 patiënten te rekruteren tussen 1 september 2007 en 31 augustus 2010. Per 31 augustus 2009 zijn 2300 patiënten gerekruteerd, in plaats van de op die datum beoogde 2940. De inclusie-snelheid bedroeg in het laatste jaar gemiddeld 100 patiënten per maand, in plaats van de voorgenomen 130 patiënten per maand. Indien de beoogde inclusiesnelheid komend jaar alsnog gerealiseerd wordt, zal 5 extra maanden nodig zijn om het volledige sample van 4500 patiënten te rekruteren. Ondanks een verbeterde logistiek in het MS Twente en het starten van de studie in het MC Leeuwarden, wordt echter verwacht dat de inclusierate slechts naar 110 patiënten/maand zal kunnen worden gebracht, waarmee de vertraging op 8 maanden uitkomt.
Trialmedicatie
In tegenstelling tot het eerste studiejaar, zijn in het tweede jaar geen problemen meer opgetreden met de levering van de trialmedicatie. De toediening van de trialmedicatie in de operatiekamer verloopt zonder problemen.
Data-acquisitie
Voor ieder centrum is een internet-based Case Record Form (CRF) aangemaakt, waarin de voor de studie benodigde variabelen worden vastgelegd. Trialnurses van het UMC Utrecht treden op als trialmonitor en vergelijken bij 5% van de patiënten de data in het CRF met de bronbestanden. Vastgesteld is dat het VU MC achterloopt met het melden van Serious Adverse Events (SAE’s) en dat extra controles nodig zijn in het MS Twente. De overige controles zijn in het afgelopen jaar bevredigend verlopen. De tekortkomingen in VU MC en MS Twente worden rechtgezet.
Ernstige complicaties en veiligheid
SAE’s (oftewel dood, hartinfarct, beroerte, nierfalen en langdurige beademing op IC) vormen de belangrijkste uitkomstmaten van de studie. Patiënten die mogelijk een SAE gehad hebben worden voorgelegd aan een onafhankelijke commissie (Critical Event Committee), die uiteindelijk per geval beslist of er inderdaad een SAE heeft plaatsgevonden. Na beoordeling door de Critical Event Committee worden de SAE’s voorgelegd aan de Data and Safety Monitoring Board (DSMB). De DSMB van de DECS trial staat onder leiding van prof. Jan Tijssen en bewaakt de incidentie van de SAE’s en gaat na of er onverwacht grote verschillen in SAE’s tussen de twee behandelgroepen ontstaan. De incidentie van het primair eindpunt van de studie (één of meer SAE’s binnen 1 maand na operatie) in de eerste 1875 patiënten was 5,3%. Dit is conform de aannames die gedaan zijn bij de powercalculatie in het studieprotocol, waarbij gerekend werd met een SAE incidentie van 6% in de controlegroep en 4% in de interventiegroep.
Personeel en kosten
Conform het plan van aanpak zijn er per 1 september 2007 een aantal personeelsleden aangesteld ten laste van het budget van de DECS trial. Dit betreft onder meer een promovendus en een fulltime research nurse die het centrale trial bureau in Utrecht bemant. Het geld dat begroot is voor researchnurses in de andere deelnemende centra, wordt naar die centra overgemaakt in de vorm van een vaste vergoeding van 60 euro per geïncludeerde patiënt. De te verwachten vertraging van 8 maanden heeft voor de kosten van de studie beperkt consequenties, omdat de deelnemende centra een vaste vergoeding per gerekruteerde patiënt ontvangen en omdat de promovendus een deel van de uitlooptijd kan vullen met zijn opleiding tot anesthesioloog. Voor de fulltime researchnurse die het centrale trial bureau in Utrecht bemant moet echter 8 maanden extra salaris gereserveerd worden. Dit leidt tot een kostenoverschrijding van 29.000 euro.
De DECS trial is per 1 september 2007 formeel van start gegaan en beoogt om in 3 jaar tijd 4500 cardiochirurgische patiënten te randomiseren naar intra-operatieve toediening van dexamethason of placebo.
Voordat de studie van start ging is een patiënt inclusie-schema opgesteld. Hierin is voorzien dat na 2 jaar 2940 patiënten gerekruteerd zijn. In werkelijkheid zijn per 1 september 2009 slechts 2300 patiënten gerekruteerd. De inclusie-snelheid bedroeg in het laatste jaar gemiddeld 100 patiënten per maand, in plaats van de voorgenomen 130 patiënten per maand. Op dit moment wordt verwacht dat de rekrutering van de geplande 4500 patiënten niet op 31 augustus 2010 zal zijn voltooid, maar 8 maanden later, dat wil zeggen op 30 april 2011.
De belangrijkste uitkomstmaat van de studie is het optreden van ernstige complicaties, oftewel Serious Adverse Events (SAE’s, te weten overlijden, beroerte, hartinfarct, nierfalen, of langdurige beademing op intensive care). Patiënten die mogelijk een ernstige complicatie gehad hebben worden gepresenteerd aan een onafhankelijke commissie (Critical Event Committee), die per geval definitief beslist of er inderdaad een ernstige complicatie heeft plaatsgevonden. Daarna worden de ernstige complicaties voorgelegd aan de veiligheidscommissie, oftewel de Data Safety Monitoring Board (DSMB). Bij de eerste 1875 patienten die geincludeerd zijn, is bij 5.3% van de gevallen een ernstige complicatie opgetreden. Dit is conform de aannames die gedaan zijn op het moment dat de studie ontworpen werd.
Er zijn geen tussentijdse analyses voorzien en er zal in principe niet gedeblindeerd worden voordat de studie voltooid is. Hierdoor is op dit moment nog onbekend of dexamethason inderdaad een beschermend effect heeft, geen effect, of juist een averechts effect. Omdat het rekruteren van de 4500 patiënten naar het zich laat aanzien pas in het voorjaar van 2011 zal zijn voltooid, is het niet waarschijnlijk dat de studie voor die datum tot nieuwe inzichten zal leiden, of dat er voor die tijd conclusies kunnen worden getrokken en aanbevelingen worden gedaan.
Actuele Nederlandstalige beschrijving van de bereikte resultaten/nieuwe inzichten van het project in een voor een breed publiek begrijpelijke taal:
Vooralsnog niet van toepassing.
Background:
Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass is associated with a postoperative systemic inflammatory response syndrome, which can contribute to mortality, myocardial infarction, and other major events. The syndrome can be suppressed with high dose corticosteroids, typically a single injection of dexamethasone 1 mg/kg. The use of high dose corticosteroids, however, can have a multitude of unwanted side effects including immunosuppression, inadequate glucose control and electrolyte imbalances. At present, there is no evidence from clinical trials whether steroids increase or decrease the risk of major perioperative events. As a result, the use of steroids in heart surgery is highly controversial and varies greatly across the countries where heart surgery is performed.
Objective:
To quantify the cost-effectiveness of dexamethasone in patients undergoing cardiac surgery with the use of cardiopulmonary bypass.
Study design:
A large but simple multi-centre, double-blinded, randomized controlled trial of dexamethasone versus placebo.
Study population:
A+dult patients undergoing cardiac surgery with use of cardiopulmonary bypass.
Intervention:
Patients will be randomized to receive a single intravenous injection of dexamethasone 1 mg/kg, or a single intravenous injection of placebo, immediately after induction of anesthesia.
Outcome measures:
The occurrence of one or more major events (mortality, myocardial infarction, stroke, renal failure and prolonged mechanical ventilation) at one month (primary outcome measure) and twelve months after surgery.
Sample size calculation:
The incidence of the primary outcome measure is estimated to be 4% after dexamethasone and 6% after placebo. With a significance level set at 0.05 and a power of 80%, the required sample size is 1962 per group (2-sided test). In total, 2250 patients per group will be included.
Economic Evaluation:
A formal cost-effectiveness analysis will be performed at 1 and 12 months. Long-term cost-effectiveness will be quantified using Markov modeling.
Time schedule:
The DECS study will recruit patients in at least 8 cardiac centers in The Netherlands. The simple design of the study, the broad entry criteria, and the undemanding data collection will enhance patient recruitment. Over 100 patients have already been recruited for a pilot study at the University Medical Center Utrecht and the Amphia Hospital in Breda. When funding is obtained, 6 other centers will start and recruitment will then be completed in less than 3 years.
Achtergrond:
Hartchirurgie met gebruik van de hart-longmachine gaat gepaard met een inflammatoire respons, die kan bijdragen aan de kans op sterfte, hartinfarct, en andere ’events’. Het is mogelijk om de inflammatoire respons te onderdrukken door middel van corticosteroiden. Doorgaans wordt hiertoe tijdens de operatie dexamethason toegediend, een medicijn waarvan echter ook ernstige bijwerkingen bekend zijn. Op dit ogenblik is niet bekend of corticosteroiden de kans op ernstige complicaties inderdaad verminderen, of juist doen toenemen. Hierdoor is het toepassen van corticosteroiden bij hartchirurgie controversieel en bestaan er internationaal grote verschillen in het gebruik van dit medicament.
Doel:
Het kwantificeren van de kosten-effectiviteit van intraoperatieve toediening van dexamethason bij patienten die een hartoperatie ondergaan met gebruik van de hart-longmachine.
Studie opzet:
Multicenter dubbelblinde gerandomiseerde interventie studie.
Studie populatie:
Volwassenen die een hart-operatie ondergaan met gebruik van de hart-longmachine.
Interventie:
Intraoperatieve toediening van dexamethason (1 mg/kg) of een placebo (gerandomiseerd).
Uitkomstmaten:
Het optreden van één of meer ernstige ’events’ (overlijden, hartinfarct, beroerte, nierfalen en langdurige kunstmatige beademing) binnen de eerste maand en binnen het eerste jaar na operatie.
Sample size berekening:
Verwacht wordt dat bij 6% van de patiënten die een placebo krijgen een event optreedt binnen de eerste maand na de operatie, en dat dit percentage daalt naar 4% indien dexamethason wordt toegediend. Om dit verschil aan te tonen dienen 4500 patienten in het onderzoek te worden betrokken waarbij de kans op een type I fout 5% is en de kans op een type II fout 20%.
Economische evaluatie:
Een kosten-effectiviteits analyse zal plaatsvinden bij de 1- en 12-maands follow-up. Kosten-effectiviteit op langere termijn zal worden geëvalueerd met behulp van Markov modellen.
Tijdpad:
Patiënten zullen worden gerekruteerd in minstens 8 Nederlandse hartcentra. De simpele studieopzet en de weinig strenge selectiecriteria staan garant voor een snelle patiënteninclusie. Op dit moment zijn in het kader van een pilot-studie reeds meer dan 100 patiënten gerekruteerd in het UMC Utrecht en het Amphiaziekenhuis in Breda. Nadat de andere 6 centra eveneens van start gegaan zijn, zal het beoogde aantal van 4500 patiënten in 3 jaar tijd zijn geïncludeerd.